胡春東 費(fèi)發(fā)明 沈亦鈺 王兢 陳徐艱 鄭立平

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，2020年全球胰腺癌的發(fā)病率和死亡率分別位居惡性腫瘤的第12位和第7位[1]。由于胰腺癌發(fā)病隱匿，早期診斷困難，往往就診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，5年生存率僅為7.2%，預(yù)后極差[2]，惡性程度高，常被認(rèn)為是“癌中之王”。胰腺癌患者主要致死原因是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其次是靜脈血栓形成。研究發(fā)現(xiàn)，約60%胰腺癌患者出現(xiàn)凝血功能異常，常表現(xiàn)高凝狀態(tài)，高凝狀態(tài)形成與腫瘤進(jìn)展相互促進(jìn)，是加速腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的重要因素[3]。通過分析胰腺癌凝血功能指標(biāo)與疾病進(jìn)展、病理分型和預(yù)后的相關(guān)性，可發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者預(yù)后的新標(biāo)志物及治療新思路，進(jìn)一步闡明胰腺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及高凝狀態(tài)發(fā)病機(jī)制對(duì)提高胰腺癌的診治水平具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集2013年1月至2020年12月嘉興市第二醫(yī)院肝膽胰外科收治的胰腺癌患者50例。其中，胰頭癌27例、胰頭至左胰腺受累的胰腺癌1例、胰頸部癌2例、胰體尾癌20例；病理分型均為導(dǎo)管腺癌；年齡40～86（65.0±9.0）歲；男32例，女18例；TNM分期（AJCC第八版），I期0例、II期16例、III期28例、IV期6例；手術(shù)方式為根治性（R0）切除術(shù)，其中根治性胰十二指腸切除術(shù)27例、根治性胰體尾聯(lián)合脾臟切除術(shù)20例、全胰腺切除術(shù)3例，切緣均為陰性；術(shù)后均經(jīng)吉西他濱（d1，d8；1,000 mg/m2）聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（d1，d8；125 mg/m2）3周方案化療，至6個(gè)療程結(jié)束或不能耐受為止。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理證實(shí)且臨床資料完整的胰腺癌患者；首診時(shí)均行全腹部增強(qiáng)CT、上腹部增強(qiáng)MRI+MRCP+DWI以及胸部CT檢查評(píng)估全身情況；入院前均未接受任何針對(duì)腫瘤的治療，在檢查前未使用任何抗凝或促凝藥物，未曾接受輸血治療；無手術(shù)、外傷、血栓及出血性疾病史。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：有活動(dòng)性出血或新發(fā)血栓性疾病者；正在服用抗凝藥物有出血傾向患者；活動(dòng)性感染疾??；嚴(yán)重的創(chuàng)傷或者大外科手術(shù)未滿3個(gè)月者；有心腦血管疾病尚未穩(wěn)定者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 所有患者在入院第1天上午7時(shí)采集空腹靜脈血送檢，使用全自動(dòng)凝血分析儀及配套試劑（Sysmex CS-5100，法國(guó)Sysmex公司）檢測(cè)。根據(jù)患者的血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）＞15 s、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平＞4.0 g/L及D-二聚體水平＞550 μg/L分為升高組及其對(duì)應(yīng)的正常組。其中，血漿PT升高組2例，血漿PT正常組48例；血漿FIB水平升高組32例，血漿FIB水平正常組18例；血漿D-二聚體水平升高組38例，血漿D-二聚體正常組12例。以門診復(fù)查和電話訪談相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪，截止至2020年12月30日，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為57個(gè)月。總生存期（月）為病理確診至死亡或隨訪截止的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用單因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型篩選與預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素；采用Kaplan-Meier法繪制不同組別患者的生存曲線并行Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血漿PT、FIB及D-二聚體水平與胰腺癌臨床病理特征的相關(guān)性 血漿PT水平與胰腺癌患者的性別、年齡及TNM分期不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；血漿FIB及D-二聚體水平與胰腺癌患者的性別、年齡之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），而與胰腺癌患者的TNM分期、腫瘤分化程度及脈管癌栓的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 血漿PT、FIB及D-二聚體水平與胰腺癌患者臨床病理特征的相關(guān)性

2.2 血漿FIB、D-二聚體水平與胰腺癌預(yù)后的相關(guān)性分析 血漿FIB水平升高組與血漿FIB水平正常組患者的中位總生存期分別為26.0個(gè)月、32.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2和圖1A。血漿D-二聚體水平升高組與血漿D-二聚體水平正常組患者的中位總生存期分別為24.0個(gè)月、35.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2和圖1B。

圖1 不同水平的血清FIB及D-二聚體胰腺癌患者的生存曲線

表2 不同水平的血漿FIB及D-二聚體與胰腺癌患者總生存期分析

3 討論

凝血功能是臨床檢查中常用的一種檢驗(yàn)項(xiàng)目，有助于了解患者內(nèi)源性與外源性凝血系統(tǒng)功能強(qiáng)弱及抗凝物質(zhì)存在狀況，可以提示凝血功能情況。機(jī)體在無疾病狀態(tài)下，凝血功能與抗凝血功能保持動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)疾病就會(huì)破壞這種平衡而出現(xiàn)凝血功能異常。研究表明，胰腺癌患者體內(nèi)出現(xiàn)凝血功能異常表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，而高凝狀態(tài)機(jī)制是復(fù)雜的病理生理過程[4]。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性或外源性凝血系統(tǒng)由多個(gè)因子參與調(diào)控，是體內(nèi)多個(gè)因素相互作用的結(jié)果，凝血功能不但參與凝血系統(tǒng)活化與血栓止血過程，還參與細(xì)胞增殖及信號(hào)傳導(dǎo)過程[5-6]。因此，分析胰腺癌凝血功能相關(guān)指標(biāo)，有助于了解病情、指導(dǎo)臨床治療。

PT是外源性凝血系統(tǒng)是否正常的檢驗(yàn)指標(biāo)，反映外源性凝血中血漿因子的活性。FIB是肝臟組織合成與分泌的重要急性反應(yīng)蛋白，主要反映血液的凝血功能，其降低提示凝血功能障礙，而增高提示機(jī)體處于高凝狀態(tài)。FIB降解產(chǎn)物有促進(jìn)腫瘤血管生成的作用，加速腫瘤的進(jìn)展，也是人體重要的炎癥因子[7]。FIB水平高低與凝血功能密切相關(guān)，F(xiàn)IB水平增高提示機(jī)體存在高凝狀態(tài)，存在血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[8]。國(guó)內(nèi)有研究顯示，血漿FIB在惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中起著重要作用，F(xiàn)IB在凝血酶作用下可形成纖維蛋白，為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移提供支架，促進(jìn)腫瘤血管生成，加速腫瘤的進(jìn)展和腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[9]。胰腺癌患者體內(nèi)FIB水平常常較健康者明顯增高，提示存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后不良。當(dāng)腫瘤癌栓形成，可借助纖維蛋白原的黏附作用，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。D-二聚體是纖維蛋白在纖溶酶水解作用的降解產(chǎn)物，其水平的升高提示體內(nèi)纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能亢進(jìn)和存在高凝狀態(tài)。D-二聚體水平與胰腺癌術(shù)后分期相關(guān)，可預(yù)測(cè)腫瘤浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，即術(shù)前D-二聚體水平越高則生存期越短，可作為預(yù)測(cè)影響胰腺癌轉(zhuǎn)移預(yù)后的獨(dú)立因素[10-11]。

本研究結(jié)果顯示，胰腺癌患者的血漿D-二聚體、FIB水平與腫瘤的TNM分期、惡性程度有關(guān)，而與性別、年齡、神經(jīng)侵犯無關(guān)。胰腺癌患者D-二聚體、FIB水平越高則TNM分期越晚、分化程度越差。血漿D-二聚體、FIB水平升高的患者比血漿D-二聚體、FIB水平正常者生存時(shí)間短，提示血漿D-二聚體、FIB水平可以作為胰腺癌預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤患者發(fā)生凝血功能異常時(shí)，常伴隨惡性腫瘤病情進(jìn)展[10，12]。胰腺癌患者出現(xiàn)高凝狀態(tài)會(huì)加速胰腺癌的發(fā)生和進(jìn)展，甚至出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，且臨床分期更高[13]。血漿D-二聚體和FIB水平與胰腺癌的預(yù)后相關(guān)，血漿D-二聚體和FIB水平升高可能預(yù)示患者中位生存期短、5年生存率低、預(yù)后更差[14]，有助于了解腫瘤進(jìn)展、減少并發(fā)癥的發(fā)生。因此，對(duì)胰腺癌患者的凝血指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，早期給予恰當(dāng)?shù)母深A(yù)，有助于提高患者的生存質(zhì)量，改善預(yù)后[15]。

綜上所述，胰腺癌患者常存在高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為不同程度的凝血指標(biāo)異常，以 FIB和D-二聚體升高為主。血漿FIB、D-二聚體水平與胰腺導(dǎo)管腺癌TNM分期、腫瘤分化程度及預(yù)后密切相關(guān)，通過分析凝血功能相關(guān)指標(biāo)與胰腺癌進(jìn)展、病理分型、療效和預(yù)后的相關(guān)性，可發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者預(yù)后的新標(biāo)志物及治療新思路，進(jìn)一步闡明胰腺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及高凝狀態(tài)發(fā)病機(jī)制對(duì)提高胰腺癌患診治水平具有重要意義。