謝江川 謝林利 曹麗亞 潘辛梅 馬攀 陳勇川

關(guān)鍵詞藥物臨床試驗(yàn);方案偏離;質(zhì)量管理;規(guī)范化;改進(jìn)措施

藥物臨床試驗(yàn)指以人體（患者或健康受試者）為對(duì)象的試驗(yàn)，意在發(fā)現(xiàn)或驗(yàn)證某種試驗(yàn)藥物的臨床效果、藥理學(xué)效果及其他藥效學(xué)作用、不良反應(yīng)，或者發(fā)現(xiàn)或驗(yàn)證試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況，以確定藥物的療效與安全性的系統(tǒng)性試驗(yàn)[1]。方案偏離（protocoldeviation，PD）是指在臨床試驗(yàn)中，任何有意或無(wú)意偏離和不遵循經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案規(guī)定的治療規(guī)程、檢查或數(shù)據(jù)收集程序的行為[2-4]。參與藥物臨床試驗(yàn)的各方在試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)該嚴(yán)格遵守臨床試驗(yàn)相關(guān)要求、《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）和相關(guān)法律法規(guī)，遵循已獲倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的方案，減少PD的發(fā)生，規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)，保護(hù)受試者的權(quán)益和安全，保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的科學(xué)性、可靠性和真實(shí)性。筆者對(duì)負(fù)責(zé)管理的相關(guān)項(xiàng)目中存在的PD進(jìn)行匯總和原因分析，并討論了在藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中預(yù)防和減少PD 的方法和注意事項(xiàng)，以期為預(yù)防和減少臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理中PD的發(fā)生提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

以GCP（2020 局令第57 號(hào)）、《關(guān)于發(fā)布藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告指導(dǎo)原則的通告》（2016 年第113 號(hào)）、《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》（國(guó)食藥監(jiān)證〔2010〕436 號(hào)）、人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（International Conference onHarmonization，ICH）E3、ICH E6（R2）等法規(guī)為參照，筆者對(duì)2017 年3 月-2022 年2 月負(fù)責(zé)管理的相關(guān)項(xiàng)目中上報(bào)的PD，以及在遞交材料、項(xiàng)目質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的PD 進(jìn)行梳理。本研究納入的項(xiàng)目均為以注冊(cè)為目的的藥物臨床試驗(yàn)。采用Excel 2019 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

共納入39 個(gè)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，項(xiàng)目共篩選出了378 名受試者，其中212 名受試者納入進(jìn)行分析。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，在上述所有臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中共上報(bào)PD 258 條，PD上報(bào)頻率較高的類型為檢查/檢驗(yàn)缺失、訪視缺失、訪視超窗、試驗(yàn)藥物使用及劑量、藥品超溫/溫度缺失、生物樣本采集和處理、使用違禁藥等（詳見(jiàn)表1）。其中，重大PD包括誤納、使用違禁藥、試驗(yàn)藥物使用及劑量，共計(jì)28條，占比為10.85%;常規(guī)PD共計(jì)230條，占比為89.15%。

2.1 檢查/檢驗(yàn)缺失

檢查/檢驗(yàn)缺失是指受試者未按方案要求進(jìn)行相應(yīng)的檢查、檢驗(yàn)，是最常見(jiàn)的PD。此類PD 的嚴(yán)重程度視方案而定。如某慢性阻塞性肺病項(xiàng)目需要排除結(jié)核陽(yáng)性患者，受試者未進(jìn)行結(jié)核檢驗(yàn)就已入組并用藥，補(bǔ)測(cè)后若發(fā)現(xiàn)患者結(jié)核檢驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性，則屬于重大PD。如果為常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，那么缺失的檢查/檢驗(yàn)不影響受試者入組、排除及隨機(jī)分層等情況，則屬于常規(guī)PD。在筆者管理項(xiàng)目上報(bào)的258 條PD 中，涉及檢查/檢驗(yàn)缺失的PD共計(jì)93 條，占比為36.05%。導(dǎo)致此類PD的主要原因如下：（1）受試者原因——患者在進(jìn)行大便常規(guī)檢查時(shí)未按要求操作，致使某些結(jié)果未檢出（共計(jì)1 條，占此類PD 的1.08%）。（2）研究者原因——①研究者對(duì)方案不熟悉，漏開(kāi)了相應(yīng)的檢查/檢驗(yàn)（共計(jì)87 條，占此類PD的93.55%）;②研究者開(kāi)具了相關(guān)的檢查/檢驗(yàn)，研究護(hù)士也按方案采樣，但送樣時(shí)漏送，導(dǎo)致某結(jié)果缺失（共計(jì)3 條，占此類PD的3.22%）。（3）其他原因——血生化和血糖原本只需要1 份血樣即可出具血生化和血糖檢測(cè)結(jié)果，后因檢驗(yàn)科更新系統(tǒng)，血生化檢測(cè)和空腹血糖檢測(cè)需要采集2 管血樣送檢，但專業(yè)科室只采血1份，導(dǎo)致血糖結(jié)果缺失（共計(jì)2條，占此類PD的2.15%）。

2.2 訪視缺失

訪視缺失是指受試者未按照試驗(yàn)方案要求來(lái)院隨訪，此類PD 的嚴(yán)重程度視方案而定。若此次訪視需要檢查/檢驗(yàn)的某些關(guān)鍵指標(biāo)涉及受試者中止或退出臨床試驗(yàn)、二次隨機(jī)用藥等，則屬于重大PD。如某卵巢癌項(xiàng)目需要在用藥6 個(gè)周期后進(jìn)行二次隨機(jī)分組，若此次受試者訪視缺失就屬于重大PD。在筆者管理項(xiàng)目上報(bào)的258 條PD 中，涉及訪視缺失的PD 共計(jì)36 條，占比為13.95%。導(dǎo)致此類PD 的主要原因如下：（1）受試者原因——患者因自身原因不能按時(shí)來(lái)院隨訪（共計(jì)14 條，占此類PD的38.89%）。（2）研究者原因——研究者工作疏漏致受試者訪視缺失（共計(jì)1 條，占此類PD 的2.78%）。（3）其他原因——受外界不可抗力的影響，如受疫情影響，部分受試者因所處地區(qū)疫情管控封鎖，不能按照窗口期時(shí)間來(lái)院隨訪（共計(jì)21 條，占此類PD 的58.33%）。

2.3 訪視超窗

訪視超窗是指受試者未按照試驗(yàn)方案要求的時(shí)間返院，是較為常見(jiàn)的PD。在筆者管理項(xiàng)目上報(bào)的258 條PD 中，涉及訪視超窗的PD 共計(jì)29 條，占比為11.24%。導(dǎo)致此類PD的主要原因如下：（1）受試者原因——患者因自身原因不能按時(shí)來(lái)院隨訪（共計(jì)20 條，占此類PD的68.97%）。（2）其他原因——受疫情等外界不可抗力的影響，不能按照窗口期時(shí)間來(lái)院隨訪（共計(jì)9 條，占此類PD的31.03%）。

2.4 檢查/檢驗(yàn)超窗

檢查/檢驗(yàn)超窗是指受試者檢查、檢驗(yàn)結(jié)果超過(guò)試驗(yàn)方案規(guī)定的窗口期。在筆者管理項(xiàng)目上報(bào)的258 條PD中，涉及檢查/檢驗(yàn)超窗的PD 共計(jì)6 條，占比為2.33%。導(dǎo)致此類PD的主要原因如下：（1）受試者原因——因受試者訪視超窗，導(dǎo)致規(guī)定的檢查/檢驗(yàn)不能按時(shí)完成（共計(jì)1 條，占此類PD的16.67%）。（2）研究者原因——①研究者對(duì)試驗(yàn)方案不熟悉，漏開(kāi)了相應(yīng)的檢查/檢驗(yàn)（共計(jì)4 條，占此類PD 的66.67%）;②受試者雖然在入組前做過(guò)相關(guān)檢查/檢驗(yàn)，但超過(guò)了入組規(guī)定的期限，研究者出于對(duì)受試者安全性及倫理的考慮，決定直接采用已有的結(jié)果（共計(jì)1條，占此類PD的16.67%）。

2.5 試驗(yàn)藥物使用及劑量

在筆者管理項(xiàng)目上報(bào)的258 條PD中，涉及試驗(yàn)藥物使用及劑量的PD共計(jì)28 條，占比為10.85%。導(dǎo)致此類PD的主要原因如下：（1）受試者原因——未按試驗(yàn)方案規(guī)定的劑量使用藥物，出現(xiàn)藥物漏服、多服的情況（共計(jì)15 條，占此類PD 的53.57%）。（2）研究者原因——研究者對(duì)方案不熟悉（共計(jì)13 條，占此類PD的46.43%）。例如方案規(guī)定，患者出現(xiàn)某種不良事件（adverse event，AE）且嚴(yán)重程度分級(jí)為4 級(jí)時(shí)，需要停用藥物，但研究者仍開(kāi)具試驗(yàn)藥物并給患者使用;又如方案規(guī)定，連續(xù)停用藥物2 次以上的受試者應(yīng)退出研究，但研究者在實(shí)際過(guò)程中未通知受試者出組;再如方案規(guī)定，試驗(yàn)過(guò)程中試驗(yàn)藥物的劑量只能下調(diào)，但研究者在受試者AE改善后卻將藥物劑量調(diào)整為原始劑量。

2.6 藥品超溫/溫度缺失

藥品管理是臨床試驗(yàn)的重要環(huán)節(jié)[5]。在筆者管理項(xiàng)目上報(bào)的258 條PD中，涉及藥品超溫/溫度缺失的PD共計(jì)21 條，占比為8.14%。導(dǎo)致此類PD的原因主要如下：（1）研究者原因——藥品管理員取藥時(shí)打開(kāi)冰箱的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)（共計(jì)17 條，占此類PD 的80.95%）。（2）其他原因——溫度計(jì)損壞導(dǎo)致某時(shí)段溫度缺失（共計(jì)4 條，占此類PD的19.05%）。

2.7 生物樣本采集和處理

生物樣本采集和處理為臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其采集和處理的規(guī)范性直接影響臨床試驗(yàn)的主要、次要療效指標(biāo)結(jié)果的準(zhǔn)確性，進(jìn)而影響受試者的安全性。在筆者管理項(xiàng)目上報(bào)的258 條PD中，涉及生物樣本采集和處理的PD共計(jì)13 條，占比為5.04%。此類PD主要包括樣本離心時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、靜置時(shí)間不符合要求、采集時(shí)間超窗、采集點(diǎn)漏采、超溫等。導(dǎo)致此類PD 的原因主要如下：（1）研究者原因——①研究者安排受試者隨訪時(shí)沒(méi)有考慮樣本采集護(hù)士的排班情況，將多個(gè)受試者的隨訪時(shí)間安排為同一天的同一時(shí)段，導(dǎo)致生物樣本采集超窗（共計(jì)8條，占此類PD 的61.54%）;②授權(quán)的研究護(hù)士、臨床研究協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator，CRC）等對(duì)生物樣本采集相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（standard operating procedure，SOP）及操作手冊(cè)不熟悉，導(dǎo)致生物樣本采集超窗、采集點(diǎn)漏采（共計(jì)4 條，占此類PD的30.77%）。（2）其他原因——樣本采集后，貯藏過(guò)程中超溫（共計(jì)1 條，占此類PD的7.69%）。

2.8 使用違禁藥

使用違禁藥是指受試者在組期間，使用試驗(yàn)方案中明確禁止的藥物，屬于重大PD。在筆者管理項(xiàng)目上報(bào)的258 條PD 中，涉及使用違禁藥的PD 共計(jì)11 條，占比為4.26%。導(dǎo)致此類PD的原因主要如下：（1）受試者原因——受試者在其他科室或外院復(fù)診，復(fù)診醫(yī)師按照診療常規(guī)開(kāi)具相關(guān)藥物（共計(jì)9 條，占此類PD的81.82%）。（2）研究者原因——研究者對(duì)試驗(yàn)方案不熟悉，對(duì)違禁藥的范圍不清楚，故開(kāi)具了相關(guān)藥物（共計(jì)2 條，占此類PD的18.18%）。

2.9 知情同意書(shū)簽署

知情同意書(shū)簽署應(yīng)嚴(yán)格按照GCP及試驗(yàn)方案執(zhí)行，新版本知情同意書(shū)經(jīng)過(guò)倫理審查后，研究者應(yīng)及時(shí)讓在組受試者簽署，篩選失敗的受試者所簽署的知情同意書(shū)也應(yīng)保留在受試者文件夾中[6]。在筆者管理項(xiàng)目上報(bào)的258 條PD中，涉及知情同意書(shū)簽署相關(guān)的PD共計(jì)7 條，占比為2.71%。導(dǎo)致此類PD出現(xiàn)的原因均與研究者有關(guān)：（1）研究者丟失了篩選失敗的受試者所簽署的知情同意書(shū)原件，僅留存了掃描件（共計(jì)6 條，占此類PD的85.71%）。（2）新版本知情同意書(shū)經(jīng)過(guò)倫理審查后，研究者未及時(shí)與受試者簽署（共計(jì)1 條，占此類PD 的14.29%）。

2.10 誤納

誤納是指受試者在不符合入組標(biāo)準(zhǔn)或者符合排除標(biāo)準(zhǔn)的條件下，被研究者錯(cuò)誤地納入某項(xiàng)研究的情況。此類PD 相對(duì)較少，但嚴(yán)重程度高，屬于重大PD。在筆者管理項(xiàng)目上報(bào)的258 條PD 中，涉及誤納的PD 共計(jì)4條，占比為1.55%。導(dǎo)致此類PD 的原因主要與研究者相關(guān)：（1）研究者對(duì)試驗(yàn)方案不夠熟悉，審核入組時(shí)不夠仔細(xì)（共計(jì)3 條，占此類PD的75.00%）。（2）患者的外院病歷在本院系統(tǒng)中無(wú)法查詢，研究者在詢問(wèn)患者病史時(shí)不夠仔細(xì)，導(dǎo)致入組后才發(fā)現(xiàn)受試者違背了納入標(biāo)準(zhǔn)（共計(jì)1 條，占此類PD的25.00%）。

2.11 其他

在筆者管理項(xiàng)目上報(bào)的258 條PD中，還存在因形式多樣無(wú)法歸納的情況：2 例受試者日記卡漏填，占比為0.78%;2 例受試者的生命體征收集超窗，占比為0.78%;2 例受試者在檢驗(yàn)結(jié)果未出時(shí)就先獲取了隨機(jī)號(hào)，占比為0.78%;2 例受試者的生命體征漏采，占比為0.78%;1例受試者的日記卡丟失，占比為0.39%;1 例受試者的藥物包裝損毀，占比為0.39%。

3 責(zé)任方及改進(jìn)措施

引起PD 的原因多樣，如研究者原因、受試者原因、申辦方原因、外界不可抗力因素等。PD 會(huì)降低臨床試驗(yàn)質(zhì)量，應(yīng)引起各參與方的重視。減少臨床試驗(yàn)中PD的發(fā)生，需要申辦方、研究者、CRC、受試者及監(jiān)管部門(mén)多方努力。筆者從各參與方角度提出改進(jìn)措施，以避免或減少PD的發(fā)生。

3.1 申辦方角度

申辦方是指負(fù)責(zé)藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)起、管理和提供臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)的個(gè)人、組織或者機(jī)構(gòu)[1]。在筆者管理項(xiàng)目上報(bào)的258 條PD中，雖不涉及方案不合理所致的PD，但行業(yè)內(nèi)，尤其是腫瘤相關(guān)項(xiàng)目的此類PD并不少見(jiàn)[4]。申辦方在制訂方案時(shí)應(yīng)與國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心、即將參與該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的各中心研究者充分討論，充分了解該種疾病患者的基本情況。申辦方應(yīng)組織召開(kāi)方案討論會(huì)，聽(tīng)取不同區(qū)域的研究者、倫理委員會(huì)和機(jī)構(gòu)辦公室代表的意見(jiàn)，從而制定出科學(xué)、訪視頻率適當(dāng)且可行的方案，避免因訪視頻率過(guò)高、過(guò)于頻繁的檢查導(dǎo)致患者訪視超窗或者失訪。此外，申辦方不應(yīng)盲目參考其他項(xiàng)目的方案，應(yīng)針對(duì)特定項(xiàng)目、特定類型患者的特殊情況來(lái)設(shè)定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 研究者角度

研究者是指實(shí)施臨床試驗(yàn)并對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量及受試者權(quán)益和安全負(fù)責(zé)的試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)負(fù)責(zé)人[1]。在藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中，經(jīng)授權(quán)的研究者完成受試者知情同意書(shū)簽署、病歷的書(shū)寫(xiě)和醫(yī)學(xué)性判斷等工作，研究者的臨床試驗(yàn)相關(guān)水平對(duì)保障試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠起關(guān)鍵作用[7-8]。筆者管理項(xiàng)目上報(bào)的PD（如違背納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、劑量調(diào)整、檢查/檢驗(yàn)漏開(kāi)等）主要是由于研究者對(duì)試驗(yàn)方案、GCP、國(guó)家出臺(tái)的臨床試驗(yàn)相關(guān)文件不夠熟悉導(dǎo)致的。故筆者建議，在項(xiàng)目啟動(dòng)前，項(xiàng)目組應(yīng)加強(qiáng)對(duì)研究者的專項(xiàng)培訓(xùn)，著重強(qiáng)調(diào)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、違禁藥使用要求、試驗(yàn)藥物劑量調(diào)整要求、訪視周期該做的檢查、GCP和相關(guān)法規(guī)等。在項(xiàng)目進(jìn)行過(guò)程中，研究者應(yīng)及時(shí)根據(jù)機(jī)構(gòu)辦質(zhì)控、監(jiān)察員監(jiān)察、第三方稽查等反饋的PD 進(jìn)行歸納總結(jié)。在容易出現(xiàn)PD 的環(huán)節(jié)應(yīng)加強(qiáng)關(guān)注，展開(kāi)科內(nèi)學(xué)習(xí)培訓(xùn)，避免后續(xù)繼續(xù)出現(xiàn)此類PD。此外，研究者應(yīng)合理安排受試者的隨訪時(shí)間點(diǎn)，避免同一時(shí)段的受試者數(shù)量過(guò)多，造成研究護(hù)士時(shí)間無(wú)法協(xié)調(diào)，從而導(dǎo)致PD。

3.3 CRC角度

CRC是指藥物臨床試驗(yàn)的參與者和協(xié)調(diào)者，其在研究者的授權(quán)和指導(dǎo)下，進(jìn)行非醫(yī)學(xué)性判斷的相關(guān)事務(wù)性工作[9-10]。CRC的專業(yè)程度及其對(duì)試驗(yàn)方案、相關(guān)法規(guī)的熟悉程度與藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量息息相關(guān)。筆者上報(bào)的部分PD（如生物樣本采集超窗、生命體征漏采或超窗）與CRC未做好協(xié)助和提醒研究者的工作有關(guān)。故筆者建議，項(xiàng)目組應(yīng)加強(qiáng)CRC對(duì)所負(fù)責(zé)項(xiàng)目的專項(xiàng)培訓(xùn)。如加強(qiáng)關(guān)于GCP 和相關(guān)法規(guī)的學(xué)習(xí);加強(qiáng)關(guān)于CRC 生物樣本采集的相關(guān)培訓(xùn)，合理安排受試者訪視，避免漏采。此外，當(dāng)CRC發(fā)現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，應(yīng)及時(shí)通知研究者，并協(xié)助研究者按照既定的SOP進(jìn)行處理。

3.4 受試者角度

受試者是指參加一項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)用藥品接受者，包括患者、健康受試者[1]。項(xiàng)目組應(yīng)加強(qiáng)對(duì)受試者的教育和宣講，避免因服藥依從性不佳導(dǎo)致的PD 發(fā)生。筆者管理項(xiàng)目上報(bào)的部分PD（如訪視超窗、受試者原因所致試驗(yàn)藥漏服和多服等）均與受試者的依從性相關(guān)。對(duì)于受試者自身原因?qū)е碌牟辉竵?lái)院隨訪，原則上應(yīng)遵循其自愿原則。對(duì)于疫情等特殊原因?qū)е碌氖茉囌卟荒軄?lái)院訪視，研究者應(yīng)及時(shí)與受試者溝通，安排受試者到就近的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行相關(guān)檢查/檢驗(yàn)，并由申辦方報(bào)銷相應(yīng)費(fèi)用。受試者參加臨床試驗(yàn)是自愿的，可以拒絕參加或有權(quán)在試驗(yàn)的任何階段隨時(shí)退出試驗(yàn)而不會(huì)遭到歧視或報(bào)復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會(huì)受到影響[1，3，11]。研究者及申辦方無(wú)權(quán)強(qiáng)制要求受試者必須遵循試驗(yàn)方案。在患者簽署知情同意書(shū)時(shí)，研究者應(yīng)充分告知受試者相關(guān)注意事項(xiàng)，并告知其按時(shí)來(lái)院隨訪的義務(wù)，從而最大限度地減少PD或降低PD的嚴(yán)重程度。

3.5 監(jiān)管部門(mén)角度

3.5.1 機(jī)構(gòu)辦公室機(jī)構(gòu)辦公室負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)的日常運(yùn)作，負(fù)責(zé)承接藥物臨床試驗(yàn)，制定相關(guān)SOP，組織、指導(dǎo)相關(guān)專業(yè)科室臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的實(shí)施，對(duì)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行審查、監(jiān)督和管理，是臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的主要監(jiān)管部門(mén)[12-14]。在筆者管理項(xiàng)目上報(bào)的PD 中，有相當(dāng)一部分為機(jī)構(gòu)辦公室在項(xiàng)目的在研質(zhì)控、結(jié)題質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)并反饋給項(xiàng)目組的。機(jī)構(gòu)辦公室在臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前應(yīng)認(rèn)真審查，根據(jù)專業(yè)科室實(shí)際情況控制其承接項(xiàng)目的數(shù)量，審核主要研究者是否有相應(yīng)資質(zhì)及授權(quán)的研究者和相應(yīng)人員是否滿足項(xiàng)目需求。機(jī)構(gòu)辦公室在臨床試驗(yàn)進(jìn)行階段根據(jù)項(xiàng)目開(kāi)展情況進(jìn)行質(zhì)控，將在質(zhì)控中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題及時(shí)反饋給研究團(tuán)隊(duì)。當(dāng)發(fā)現(xiàn)重大PD 時(shí)，應(yīng)對(duì)研究者進(jìn)行培訓(xùn)，督促監(jiān)查員按監(jiān)查計(jì)劃對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行監(jiān)查。臨床試驗(yàn)鎖庫(kù)或結(jié)題階段應(yīng)做好鎖庫(kù)前或結(jié)題前質(zhì)控工作，若有漏報(bào)的PD，機(jī)構(gòu)辦公室應(yīng)及時(shí)反饋給研究團(tuán)隊(duì)。此外，機(jī)構(gòu)辦公室需對(duì)PD 高發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格把關(guān)，從而保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量，預(yù)防和減少PD的發(fā)生。

3.5.2 倫理委員會(huì)倫理委員會(huì)是獨(dú)立審查部門(mén)，其通過(guò)獨(dú)立地審查、同意、跟蹤審查試驗(yàn)方案及相關(guān)文件，獲得和記錄受試者知情同意的方式和材料等，確保受試者的權(quán)益、安全受到保護(hù)[1，14]。倫理委員會(huì)應(yīng)提高自身的審查能力和水平，制定完整的工作制度和審查的SOP，以便在立項(xiàng)環(huán)節(jié)及時(shí)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的不合理。在試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中，倫理委員會(huì)應(yīng)與機(jī)構(gòu)辦公室、研究者保持有效溝通和密切配合，以確保發(fā)生PD 時(shí)能夠及時(shí)且有效地進(jìn)行審查和干預(yù)。此外，倫理委員會(huì)可定期開(kāi)展講座和論壇，鼓勵(lì)研究者、受試者、申辦方等參與學(xué)習(xí)，以提高各參與方的臨床試驗(yàn)相關(guān)知識(shí)和意識(shí)[14]。

4 結(jié)語(yǔ)

避免PD 和減少重大PD 的發(fā)生、規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)，是保護(hù)受試者權(quán)益和安全，保證藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)科學(xué)、可靠和真實(shí)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。避免和減少PD 的發(fā)生需要多方努力：申辦方應(yīng)聽(tīng)取多方意見(jiàn)后設(shè)計(jì)合理且訪視頻率和窗口期適宜的方案;研究者和CRC應(yīng)加強(qiáng)自身學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，熟悉方案、GCP和相應(yīng)法規(guī)，加強(qiáng)受試者依從性教育;機(jī)構(gòu)辦公室和倫理委員會(huì)應(yīng)在臨床試驗(yàn)立項(xiàng)時(shí)、進(jìn)行中、結(jié)題時(shí)進(jìn)行多角度、全過(guò)程的監(jiān)督和管理，保障受試者的安全權(quán)益和臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。在此基礎(chǔ)上，各參與方應(yīng)做好有效溝通，發(fā)現(xiàn)PD及時(shí)上報(bào)，并針對(duì)發(fā)生的重大PD 和容易發(fā)生PD 的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行專項(xiàng)學(xué)習(xí)。