農(nóng) 敏

粉針劑凍干機(jī)清洗噴嘴優(yōu)化的技術(shù)研究

農(nóng) 敏

（廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司，廣西 梧州 543000）

粉針劑凍干機(jī)應(yīng)用于無菌制劑車間，其作用是無菌藥品在凍干機(jī)內(nèi)的低溫狀態(tài)下進(jìn)行的物質(zhì)升華干燥過程。利用凍干機(jī)的在線清洗（CIP）功能，根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)定合理的清洗水量、清洗壓力、清洗時間、水溫、清洗劑、噴嘴形狀等，確保凍干機(jī)的清洗效果及其重現(xiàn)性。文章選擇從其中一個因素，通過對凍干機(jī)清洗噴嘴的形狀、安裝數(shù)量、安裝高度、噴射的角度等方面進(jìn)行技術(shù)研究，進(jìn)而不斷優(yōu)化凍干機(jī)清洗模式，節(jié)能降耗增加經(jīng)濟(jì)效益，提高無菌藥品生產(chǎn)的質(zhì)量，保障用藥安全。

凍干機(jī)；清洗噴嘴；安裝高度

引言

藥廠粉針制劑車間的凍干機(jī)，是無菌藥品生產(chǎn)過程中關(guān)鍵工序凍干所使用的設(shè)備，按照無菌藥品工藝規(guī)程完成凍干過程，產(chǎn)品凍干出柜后，需對凍干機(jī)板層和箱體進(jìn)行在線清洗（CIP），這是產(chǎn)品質(zhì)量有保證的前提。本文側(cè)重凍干機(jī)在線清洗（CIP）系統(tǒng)內(nèi)清洗噴嘴方面的技術(shù)研究，通過測試數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)而得出可優(yōu)化凍干機(jī)清洗效果的最佳數(shù)據(jù)，提高無菌藥品的質(zhì)量，有效地降低生產(chǎn)能耗與成本，提高經(jīng)濟(jì)效益。

1 凍干機(jī)描述及工作原理

粉針劑凍干機(jī)主要用于無菌制劑藥品生產(chǎn)過程中產(chǎn)品的低溫物質(zhì)干燥過程，主要由凍干箱、板層、冷凝器、制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、液壓系統(tǒng)、CIP和SIP系統(tǒng)、復(fù)壓系統(tǒng)、氣動系統(tǒng)和電氣系統(tǒng)組成。凍干機(jī)CIP系統(tǒng)由水環(huán)泵、疏水器、閥門和清洗水管、固定式清洗噴嘴、清洗噴淋球組成。

凍干機(jī)的工作原理，通過凍干箱密閉容器，將被干燥含水物料冷凍到其共晶點(diǎn)溫度以下，凝結(jié)為固體后，對凍干箱抽真空，達(dá)到一定的真空度下逐漸加熱升溫時，利用水的升華性能使的冰體固態(tài)直接升華氣態(tài)，排除水分，物料低溫脫水被干燥保存，從而使產(chǎn)品得以長期保持原有狀態(tài)（活性的保存），并易于溶解。并配有在線清洗CIP的清洗噴嘴和清洗噴淋球，自動清洗凍干機(jī)板層和箱體，同時可通過視鏡進(jìn)行觀察。

凍干機(jī)的清洗效果受到噴嘴噴射的工作壓力、噴嘴的噴射覆蓋范圍、噴霧的沖擊力等多種因素的影響，凍干機(jī)清洗用水量亦受到清洗流量的影響。清洗噴嘴的噴射流量因噴霧的工作壓力而變，噴霧的角度即噴霧夾角和距離噴嘴口距離會影響噴嘴的清洗理論覆蓋范圍。沖擊力取決于噴霧形狀分布和噴霧角度。

2 凍干機(jī)清洗噴嘴

2.1 研究的設(shè)備

凍干機(jī)共12臺，編碼分別是41、42、43、44、67、68、69、70、71、72、006、124，每臺凍干機(jī)有14塊有效板層和1塊溫度補(bǔ)償板層，每塊板層長×寬為2 m×1.5 m，材料均為316 L不銹鋼，總有效面積均為42平方米。當(dāng)14塊板層全部升起時，每塊板層之間的間距均為10 cm。每臺凍干機(jī)內(nèi)的清洗水管，上面分布不同數(shù)量的固定式清洗噴嘴，頂部分布4個清洗噴淋球。具體的固定式噴嘴布局參數(shù)如表1所示。

表1 凍干機(jī)清洗噴嘴數(shù)量

由表1可以看出，12臺凍干機(jī)的清洗噴嘴的數(shù)量和布局都不盡相同。凍干機(jī)的清洗噴嘴一共分為三種，分別是空心圓錐型、扇型和實(shí)心圓錐型。凍干機(jī)板層清洗前后清洗噴嘴為空心圓錐型噴嘴和扇型噴嘴，凍干機(jī)內(nèi)的視鏡、中隔閥和波紋套清洗噴嘴為實(shí)心圓錐型噴嘴。

2.2 凍干機(jī)的CIP系統(tǒng)

2.2.1 凍干機(jī)清洗噴嘴的分析

表2 凍干機(jī)前后清洗噴嘴間距對比

從上述表2的數(shù)據(jù)分析板層前后清洗噴嘴的情況如下：

（1）當(dāng)升起頂層第一塊溫度補(bǔ)償板層時，12臺凍干機(jī)位置最高的第一排前噴嘴均可以噴射到最高板層第1塊板層。

（2）當(dāng)板層全部升起至最高點(diǎn)時，位置最低的第三排前噴嘴除了41號凍干機(jī)外，其他均可噴射到最低板層第14塊板層。

（3）當(dāng)升起頂層第一塊溫度補(bǔ)償板層時，位置最高的第一排后噴嘴除了67號、68號和006號三臺凍干機(jī)可以噴射到第1塊板層外，其他9臺凍干機(jī)均不能噴射到第1塊板層。

（4）當(dāng)板層全部升起至最高點(diǎn)時，除了42號凍干機(jī)外，其他的11臺凍干機(jī)位置最低的第三排后噴嘴均可以噴射到第14塊板層。

（5）上述結(jié)果可分析出，這12臺凍干機(jī)的前噴嘴的位置布局相對合理，前清洗噴嘴第一排在距離柜底約50 cm的高度，最低第三排前噴嘴在距離柜底約20 cm的高度，在凍干機(jī)CIP系統(tǒng)啟動后，板層在清洗過程中上下運(yùn)動時，每一塊板層均能被清洗到。故41號和124號凍干機(jī)的最低第三排前噴嘴距離柜底分別是12.3 cm、13 cm的位置高度，基本上不能清洗到14塊板層，是不合理的。

（6）這12臺凍干機(jī)的第一排的后噴嘴的安裝位置高度均不合理，距離凍干機(jī)箱體底部的位置過低，導(dǎo)致了第1塊板層沒有被清洗到，需要依靠凍干機(jī)前清洗噴嘴對第1塊板層的清洗，這樣就減弱對殘留藥物的清洗效果。按照每塊板層的間距10 cm計(jì)算，凍干機(jī)的第一排的后噴嘴的安裝位置高度距離柜底應(yīng)為58 cm～60 cm為宜。42號凍干機(jī)最低的第三排后噴嘴的安裝高度距離柜底應(yīng)宜低于29 cm。

表3 凍干機(jī)的清洗噴嘴的位置數(shù)據(jù)

表4 凍干機(jī)前后清洗噴嘴距離

從表3和表4的數(shù)據(jù)分析如下：

（1）前后噴嘴的相互位置計(jì)算出，每個柜的前噴嘴和后噴嘴在板層清洗升降時，都有機(jī)會同時清洗同一個板層，這樣前后噴嘴在噴射時撞擊使水流滯留在板層中間，造成凍干藥粉、西林瓶的玻璃屑等異物和積水的殘留，大大減弱了清洗效果。從數(shù)據(jù)來看，42號、43號、44號這3臺凍干機(jī)前后噴嘴的設(shè)計(jì)的位置高度相對合理。

（2）在凍干機(jī)清洗系統(tǒng)設(shè)計(jì)的時候，應(yīng)考慮前后噴嘴相互錯開噴射不同的板層，還需要兼顧考慮是否能清洗到第1塊板層和第14塊板層。目前測試的這12臺凍干機(jī)的清洗噴嘴應(yīng)需要調(diào)整后清洗噴嘴的相對高度，前清洗噴嘴的高度也可以做相應(yīng)調(diào)整。

2.2.2 凍干機(jī)清洗噴嘴的安裝高度和數(shù)量

根據(jù)2.2.1的數(shù)據(jù)，扇型噴嘴噴射角度45°，形成一個等腰三角形狀，這12臺凍干機(jī)的清洗噴嘴的安裝合理數(shù)量如表5所示。

表5 凍干機(jī)的后三排清洗噴嘴的合理數(shù)量

這實(shí)驗(yàn)的12臺凍干機(jī)的清洗循環(huán)管路為DN51不銹鋼管，板層清洗管路為DN38不銹鋼管。按照DN48管（DN48管的設(shè)計(jì)最大水流量一般以15 T/h做參考，實(shí)際使用時一般流速都在2 m/s以內(nèi)）的參數(shù)計(jì)算DN51不銹鋼管是18 T/h。根據(jù)扇型清洗噴嘴參數(shù)，在0.3 MPa壓力下，扇型清洗噴嘴的流量是4.8 L/min，換算4.8×60/1000即為0.288 T/h，在循環(huán)清洗管路流量為18 T/h的供水量，按照瞬時的供水量，每次閥門開啟清洗噴嘴噴射只允許62個噴頭同時工作。除了124號凍干機(jī)清洗噴嘴的25×3=75個，現(xiàn)有的清洗管路滿足不了該臺凍干機(jī)75個清洗噴嘴的供水量。供水量不足，泄壓嚴(yán)重，直接造成遠(yuǎn)端的噴嘴無水噴射，導(dǎo)致清洗效果大打折扣，故該臺凍干機(jī)整體的柜內(nèi)的后清洗管路位置與板層的直線距離位置相對不合理，在設(shè)計(jì)時應(yīng)考慮這兩個部位的距離比。

表6 凍干機(jī)前后清洗噴嘴安裝的合理高度

經(jīng)過表6的設(shè)計(jì)調(diào)整，各臺的凍干機(jī)前后清洗噴嘴都各為3排，相互錯開，確保后清洗噴嘴最高第一排均能噴射到第1塊板層，后清洗噴嘴最低第三排都能噴射到第14塊板層。綜上所述，依據(jù)前清洗噴嘴的位置高度為基準(zhǔn)，這12臺凍干機(jī)的清洗噴嘴的安裝位置高度應(yīng)如表6所示，整個凍干機(jī)的清洗效果可得到最大的提升。

2.2.3 凍干機(jī)清洗噴嘴角度和覆蓋范圍

凍干機(jī)板層清洗前后清洗噴嘴均有空心圓錐型噴嘴和扇型噴嘴兩種類型?？招膱A錐型噴嘴形成清洗水霧形狀是環(huán)形的，扇型噴嘴形成清洗水霧形狀是扇形的。

表7 凍干機(jī)的清洗噴嘴的類型

目前這12臺凍干機(jī)使用的清洗噴嘴型號：扇型清洗噴嘴為BSPTH1/4U-SS4015，空心圓錐型清洗噴嘴為 BSPT1/4HH-SS6.5。為對比兩種噴淋頭的效果，試驗(yàn)在不同工作壓力下噴霧的效果，現(xiàn)將數(shù)據(jù)記錄如表8所示。

表8 凍干機(jī)清洗噴嘴類型對比

這12臺凍干機(jī)使用的清洗噴嘴的型多為扇型清洗噴嘴，該清洗噴嘴的噴射角度為45°，扇型清洗噴嘴的噴孔直徑約為2.4 mm，在使用壓力為3 bar下的流量約為4.8 L/min。按照扇形清洗噴嘴數(shù)據(jù)計(jì)算，一臺凍干機(jī)的清洗用水量約為Q1=4.8×42×20=4032 L，加上凍干機(jī)頂部的4個噴淋球，測算在整個清洗過程中的用水量為Q2=1500 L，故一臺凍干機(jī)總的用水量Q1+Q2=5532 L。

噴嘴的噴霧水的理論總沖擊力測算：I=A×K×Q×P?=0.12×0.024×4.8×2?=1.95×103Pa

注：A為45°噴嘴沖擊力常數(shù)，K為沖擊力常量，Q為流量，P為噴射壓力。

測試的12臺凍干機(jī)配套清洗站的清洗水罐容積為4500 L，每臺凍干機(jī)的在線CIP清洗參數(shù)均設(shè)定為板層升降3次，箱體清洗5 min。凍干機(jī)的清洗閥門一共5個，控制板層清洗為2個閥門，柜內(nèi)的清洗水管和清洗噴嘴安裝位置設(shè)計(jì)為前后兩兩對應(yīng)，分布在柜體的左右兩側(cè)；控制箱體清洗有3個閥門，分別用于控制頂部4個噴淋球和中隔閥的噴淋球。通過向凍干機(jī)板層和箱體噴射0.2 g/L核黃素進(jìn)行對凍干機(jī)清洗效果的驗(yàn)證，驗(yàn)證結(jié)果數(shù)據(jù)如表9所示。

表9 凍干機(jī)清洗水量

按在線清潔程序進(jìn)行清潔后，設(shè)備內(nèi)部在黑光燈下觀察，均無觀察到熒光，可判斷該凍干機(jī)在現(xiàn)有的噴嘴數(shù)量和布局以及設(shè)定清洗參數(shù)的清洗效果是有效的，但是從表9數(shù)據(jù)分析，實(shí)驗(yàn)的這12臺凍干機(jī)所需的清洗用水流量巨大，與上述清洗噴嘴分析的理論計(jì)算的結(jié)果相吻合。故表明，可從清洗噴嘴的選型上應(yīng)選擇更適合的型號，選用清洗時流量小的噴嘴，在線清洗（CIP）程序上清洗噴嘴的開關(guān)控制閥門應(yīng)設(shè)置為輪流開啟，一是可以減少清洗壓力泄露，保持清洗沖擊力，二是在清洗效果有效的情況下可減少清洗用水量，減少生產(chǎn)能耗，降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)值比。

2.3 凍干機(jī)清洗噴嘴的選型

凍干機(jī)的清洗噴嘴可更換新的噴嘴，其型號及參數(shù)如表10所示。

表10 凍干機(jī)清洗噴嘴型號

計(jì)算上表10型號的噴嘴的用水量Q1=3.2×42×20=2688 L，沖擊力測算為：I=0.18×0.024×3.2×2?=1.95×103Pa，

清洗噴嘴改造后，在清洗水量上較現(xiàn)原用水量減少1344 L，清洗用水量比未改造前可節(jié)約33%，有效的降低了用水量，同時清洗的沖擊力并未減弱，即清洗水量減少約三分之一，清洗效果持續(xù)有效。

清洗噴嘴采用水平向上旋轉(zhuǎn)10°的辦法進(jìn)行安裝，以便于防止兩支相鄰的噴嘴的扇形噴霧有干擾，同時可以讓相鄰的扇形霧面重合20%，以達(dá)到讓噴霧覆蓋均勻的目的。

3 結(jié)論

通過對粉針劑凍干機(jī)清洗噴嘴的技術(shù)研究，各凍干機(jī)的清洗噴嘴的安裝高度、數(shù)量和噴射的角度都有差異，雖然最終的清洗效果在合格要求范圍內(nèi)，但可以通過測算和噴嘴的的數(shù)據(jù)得出凍干機(jī)內(nèi)的清洗水管和清洗噴嘴的最佳安裝高度、噴射角度，進(jìn)而既能為生產(chǎn)廠家節(jié)省能源成本消耗，又可為產(chǎn)品的質(zhì)量提供更穩(wěn)定的功能保障。當(dāng)然，凍干機(jī)清洗效果的優(yōu)化不止上述的研究方向，人員還可以開發(fā)更多研究方向，完善凍干機(jī)的清洗性能，減少由于系統(tǒng)自身問題存在的缺陷，保證藥品生產(chǎn)的質(zhì)量。

[1]張耀平. CIP裝置在凍干機(jī)上設(shè)計(jì)[J]. 機(jī)電信息，2006(29): 45-46

[2]胡妍敏. 凍干機(jī)的清潔與清潔驗(yàn)證探討[J]. 機(jī)電信息，2016(17):40-43.

[3] 許敦復(fù). 冷凍干燥技術(shù)與凍干機(jī)[M]. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社，2005.

Study on Optimization Technology of Cleaning Nozzle of Powder Lyophilizer

Lyophilizer is used in sterile preparation workshop. Its function is the material sublimation and drying process of sterile drugs under low temperature in the lyophilizer. Using the Online cleaning (CIP) function of the lyophilizer, set reasonable cleaning water volume, cleaning pressure, cleaning time, water temperature, cleaning agent, nozzle shape, etc. according to the product characteristics to ensure the cleaning effect and reproducibility of the lyophilizer. In this paper, from one of the factors, through the technical research on the shape, installation quantity, installation height and injection angle of the cleaning nozzle of the lyophilizer, we can continuously optimize the cleaning mode of the lyophilizer, save energy and reduce consumption, increase economic benefits, improve the quality of sterile drug production and ensure the safety of drug use.

lyophilizer; cleaning nozzle; installation height

TQ46

A

1008-1151(2022)05-0058-04

2022-02-25

農(nóng)敏（1984－），女，廣西梧州制藥（集團(tuán)）股份有限公司工程師，在職研究生，從事藥品生產(chǎn)制造。