陳瑋鴻
人體器官由實(shí)質(zhì)和間質(zhì)組成。腎實(shí)質(zhì)由器官的主要結(jié)構(gòu)和功能細(xì)胞組成,是可以承擔(dān)器官功能的細(xì)胞組織。腎間質(zhì)由間質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì),如膠原蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖、糖蛋白和彈性蛋白構(gòu)成,存在于器官內(nèi),分布在實(shí)質(zhì)細(xì)胞之間,起著機(jī)械支撐和連接的作用,對(duì)實(shí)質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行輔助從而完成器官功能。人體器官的實(shí)質(zhì)和間質(zhì)在本質(zhì)上不一樣,但兩者的作用相輔相成。
腎臟是人體內(nèi)重要的代謝及內(nèi)分泌器官,通過(guò)排尿,腎臟起到了排泄體內(nèi)代謝產(chǎn)物,維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡的作用。同時(shí)還分泌包括促紅細(xì)胞生成素、腎素、Klotho、1,25(OH)D3等在內(nèi)的許多激素及生物活性物質(zhì)。腎臟結(jié)構(gòu)和功能的基本單位為腎單位,包括腎小體(腎小球和腎小囊)和腎小管。除卻腎單位,腎臟還包含了集合管、腎間質(zhì)、腎盞、腎盂、輸尿管。
腎臟纖維化是腎臟受到創(chuàng)傷、感染、炎癥、血循環(huán)障礙,以及免疫反應(yīng)等多種致病因素刺激后,腎臟固有細(xì)胞在致纖維化因子、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子作用下,細(xì)胞表型發(fā)生轉(zhuǎn)化,正常腎單位丟失,代之以大量成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞的增生,細(xì)胞外基質(zhì)如膠原纖維和纖粘連蛋白的產(chǎn)生和堆積,從而導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化,最終導(dǎo)致腎臟功能喪失。在高血壓和糖尿病腎病中,腎臟纖維化常伴隨有小血管硬化。以上所說(shuō)的腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化和腎小血管硬化即腎臟纖維化。
由各種致病原因?qū)е履I臟固有細(xì)胞受損,并釋放一系列炎性介質(zhì),出現(xiàn)炎性反應(yīng),細(xì)胞活性增加,即腎臟發(fā)病的初始階段,同時(shí)也是CKD的早期階段。隨著細(xì)胞受損程度的加重,細(xì)胞開(kāi)始出現(xiàn)硬化,功能逐漸喪失。當(dāng)喪失的程度不足50%時(shí),由于腎的代償能力強(qiáng),沒(méi)有臨床指標(biāo)變化,血肌酐和尿素氮都沒(méi)有超出正常范圍,很多患者沒(méi)有明顯癥狀。但隨著腎臟纖維化的不斷發(fā)展,硬化細(xì)胞逐漸增多,殘存有功能的腎單位越來(lái)越少,血肌酐和尿素氮逐漸升高,此時(shí)貧血、酸中毒、鈣磷異常等一些腎衰竭的癥狀開(kāi)始出現(xiàn),就進(jìn)入了腎衰竭期。當(dāng)90%及以上的腎臟細(xì)胞都已經(jīng)纖維化,殘存的腎單位都進(jìn)入了硬化期,這時(shí)的細(xì)胞外基質(zhì)合成不依靠外因促成,而是自主生成和自我增殖,患者就會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的尿毒癥癥狀,如肺水腫、電解質(zhì)紊亂、重度貧血、重度酸中毒等,這時(shí)就是終末期腎臟病,即尿毒癥期。
CKD如果得不到有效控制,會(huì)導(dǎo)致腎臟纖維化的啟動(dòng);腎臟纖維化的進(jìn)程如果不能被阻斷,會(huì)導(dǎo)致腎功能逐漸喪失,最后進(jìn)入到尿毒癥階段。所以,尿毒癥是腎臟纖維化擴(kuò)大化的最終表現(xiàn),無(wú)論是預(yù)防尿毒癥還是治療尿毒癥,都必須從阻斷腎臟纖維化進(jìn)程開(kāi)始。
腎臟纖維化有不同的分期,目前國(guó)際和國(guó)內(nèi)腎病學(xué)界缺乏腎纖維化分期的共識(shí)或標(biāo)準(zhǔn)。但是眾多的研究表明腎臟纖維化程度與CKD的腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)水平相應(yīng),因此我們可以借鑒CKD的分期來(lái)評(píng)估腎臟纖維化程度及其臨床表現(xiàn)及預(yù)后。目前國(guó)際通用的慢性腎臟病分期標(biāo)準(zhǔn)為5期。
CKD1期 腎損傷指標(biāo)(+),CFR正?;蛏?,CFR≥90毫升/分鐘/1.73平方米,治療以病因診斷和治療及時(shí)使疾病獲得完全緩解為目標(biāo)。
CKD2期腎損傷指標(biāo)(+),GFR輕度降低,60毫升/分鐘/1.73平方米≤GFR≤89毫升/分鐘/1.73平方米。此階段治療計(jì)劃以估計(jì)疾病是否會(huì)進(jìn)展和進(jìn)展速度,延緩疾病進(jìn)展為主。
CKD3期 GFR中度降低,30毫升/分鐘/1.73平方米≤CFR≤59毫升/分鐘/1.73平方米,其中根據(jù)GFR分為CKD3a和CKD3b期,CKD3a期為45毫升/分鐘/1.73平方米≤GFR≤59毫升/分鐘/1.73平方米,CKD3b期為30毫升/分鐘/1.73平方米≤GFR≤44毫升/分鐘/1.73平方米,此階段治療以評(píng)價(jià)和治療并發(fā)癥為主。
CKD4期GFR嚴(yán)重降低,15毫升/分鐘/1.73平方米≤CFR≤29毫升/分鐘/1.73平方米,此階段治療計(jì)劃以準(zhǔn)備腎臟替代治療為主。
CKD5期 GFR< 15毫升/分鐘/1.73平方米或透析,此階段進(jìn)入腎臟替代治療。
CKD1期是CKD炎癥反應(yīng)期。腎臟細(xì)胞受到創(chuàng)傷、感染、炎癥、免疫反應(yīng)等損傷,釋放一些細(xì)胞因子,如IL~1和腫瘤壞死因子(TNFa)等。這些細(xì)胞因子會(huì)吸引血液中的一系列炎癥細(xì)胞向系膜區(qū)、血管區(qū)、腎間質(zhì)區(qū)浸潤(rùn),并釋放一系列炎性介質(zhì),導(dǎo)致炎性反應(yīng)。臨床上可表現(xiàn)為尿檢異常,如尿中有蛋白、紅細(xì)胞或pH值的改變等。但由于腎小球?yàn)V過(guò)功能代償性強(qiáng),腎功能可不受影響或輕度損傷,無(wú)或有較輕的水腫、少尿、高血壓等癥狀。此期的治療以病因診斷和治療,以及使疾病獲得完全緩解為目標(biāo)。
CKD進(jìn)入2期時(shí),腎臟固有細(xì)胞的功能已經(jīng)改變,開(kāi)始釋放一系列腎毒性細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子,如TGF-β1、ET-1、TXA2、VEGF等。這些因子會(huì)導(dǎo)致腎間質(zhì)中的成纖維細(xì)胞增生與分化,并向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。在細(xì)胞因子與生長(zhǎng)因子持續(xù)不斷地刺激下,成纖維細(xì)胞呈現(xiàn)持續(xù)活化增殖狀態(tài),并合成細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分(首先合成分泌纖維粘連蛋白,形成支架結(jié)構(gòu),然后繼續(xù)合成膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ成分)。此期的腎臟固有細(xì)胞,如腎小球系膜細(xì)胞和上皮細(xì)胞\腎小管上皮細(xì)胞等也可轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞,同時(shí)伴有巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)/T細(xì)胞活化介導(dǎo)的正常腎組織凋亡。
CKD 2期從病理生理角度上講,腎臟纖維化已比較嚴(yán)重,如果完善腎穿刺活檢,可發(fā)現(xiàn)一定程度的腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化等。但是,同樣因?yàn)槟I臟的代謝功能非常強(qiáng)大,臨床表現(xiàn)可能僅為蛋白尿、小管功能異常、血肌酐的輕度升高等。此期患者如能得到及時(shí)有效的治療,或可打斷腎臟纖維化的進(jìn)展,甚至有可能逆轉(zhuǎn)腎臟的纖維化。
CKD 3期及以后階段,腎臟的固有細(xì)胞轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞;肌成纖維細(xì)胞一旦形成就不再依賴(lài)原發(fā)病中的炎性介質(zhì)以及細(xì)胞因子的刺激而發(fā)生轉(zhuǎn)化,而是自主增值、自主持續(xù)分泌并合成不易降解的I、Ⅲ型膠原蛋白,從而造成細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的合成異常加快,降解速度降低。這種合成、降解速度的失衡促使大量纖維組織生成,使細(xì)胞外基質(zhì)異常積聚與沉積,導(dǎo)致腎小球硬化、腎小管腎間質(zhì)及腎血管纖維化。伴隨著纖維化程度的逐漸加重,功能腎單位數(shù)量隨之減少,腎臟的功能出現(xiàn)進(jìn)行性、不可逆性損傷,最終發(fā)展為終末期腎衰竭。臨床可表現(xiàn)為血肌酐和尿素氮進(jìn)行性升高,水腫、貧血、電解質(zhì)紊亂、酸中毒、高血壓等持續(xù)性加重。
CKD 3期及以后的治療只能是力求延緩腎臟功能惡化的進(jìn)程。已經(jīng)出現(xiàn)比較嚴(yán)重的纖維化腎臟組織是很難修復(fù)和逆轉(zhuǎn)的。因此,對(duì)CKD患者要及早篩查、及早就診、規(guī)律隨診。