王忠敏　　湯衛(wèi)紅　　王惠庭　　沈林云　　杭金國(guó)　　黃應(yīng)希

[摘要] 目的 探討糞便鈣衛(wèi)蛋白在早期診斷兒童牛奶蛋白過(guò)敏相關(guān)性腹瀉中的應(yīng)用價(jià)值。 方法? 選取2019年7月～2020年3月于杭州市兒童醫(yī)院、臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）恩澤醫(yī)院和江西宜春學(xué)院第二附屬醫(yī)院住院的疑似牛奶蛋白過(guò)敏相關(guān)性腹瀉住院患兒60例為疑似組;腹瀉組60例取同期因小兒腹瀉病住院的兒童;正常組60例取生長(zhǎng)發(fā)育檢查的健康兒童，比較三組的糞便鈣衛(wèi)蛋白水平及疑似組牛奶回避前后糞便鈣衛(wèi)蛋白水平，并與牛奶回避時(shí)間進(jìn)行相關(guān)性分析。 結(jié)果 三組糞便鈣衛(wèi)蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=154.33，P<0.01），疑似組顯著高于腹瀉組（U=12.00，P<0.01）;而腹瀉組顯著高于正常組（U=4.13，P<0.01）。疑似組牛奶回避前和回避后1個(gè)月糞便鈣衛(wèi)蛋白水平陽(yáng)性組顯著高于陰性組（U分別為8.99、4.66，P<0.01）;牛奶回避后3個(gè)月糞便鈣衛(wèi)蛋白水平陽(yáng)性組與陰性組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （U=1.47，P>0.05），不同牛奶回避時(shí)間糞便鈣衛(wèi)蛋白水平陽(yáng)性組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=105.16，P<0.01）。 結(jié)論? 糞便鈣衛(wèi)蛋白水平檢測(cè)對(duì)早期識(shí)別牛奶蛋白過(guò)敏相關(guān)性腹瀉有一定的參考價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 牛奶蛋白過(guò)敏相關(guān)性腹瀉;糞便鈣衛(wèi)蛋白;牛奶回避;早期識(shí)別

[中圖分類(lèi)號(hào)] R725.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）16-0074-04

Application value of fecal calprotectin in the early diagnosis of milk protein allergy-related diarrhea in children

WANG Zhongmin1? ?TANG Weihong1? ?WANG Huiting1? ?SHEN Linyun2? ?HANG Jinguo2? ?HUANG Yingxi3

1.The Third Department of Internal Medicine， Hangzhou Children's Hospital， Hangzhou 310000， China;2.Department of Pediatrics， Taizhou Hospital of Zhejiang Province afficiated to Wenzhou Medical University， Taizhou 318050， China;3.Department of Pediatrics， the Second Affiliated Hospital of Yichun University， Yichun 336000，China

[Abstract] Objective To investigate the application value of fecal calprotectin in the early diagnosis of milk protein allergy-related diarrhea in children. Methods Sixty hospitalized children with suspected milk protein allergy-related diarrhea from July 2019 to March 2020 were selected as the suspected group. Sixty children with diarrhea due to pediatric diarrhea in the same period were selected as the hospitalized children. Sixty healthy children with growth and development examination were selected as the normal group. The fecal calprotectin levels in the three groups and the fecal calprotectin levels before and after milk avoidance in the suspected group were compared. The correlation between fecal calprotectin levels and milk avoidance time was analyzed. Results There were significant differences in fecal calprotectin levels among the three groups（F=154.33， P<0.01）.The fecal calprotectin in the suspected group was significantly higher than in the diarrhea group（U=12.00， P<0.01）.While the fecal calprotectin in the diarrhea group was significantly higher in the diarrhea group than in the normal group（U=4.13，P<0.01）. The fecal calprotectin level in the positive group was significantly higher than in the negative group before milk avoidance and one month after avoidance（U were 8.99， 4.66，P<0.01）.There was no significant difference in the fecal calprotectin level between the positive group and the negative group 3 months after milk avoidance（U=1.47， P>0.05）.There was a significant difference in the fecal calprotectin level in the positive group at different milk avoidance times（F=105.16， P<0.01）. Conclusion The detection of fecal calprotectin level has a certain reference value for early identification of milk protein allergy-related diarrhea.

[Key words] Milk protein allergy-related diarrhea; Fecal calprotectin; Milk avoidance; Early recognition

牛奶蛋白過(guò)敏（cow′s milk protein allergy，CMPA）是指人體對(duì)一種或幾種牛奶蛋白質(zhì)發(fā)生的免疫學(xué)反應(yīng)[1]。流行病學(xué)研究顯示，2018年我國(guó)嬰幼兒食物過(guò)敏患病率近10年上升約1.2倍，其中1歲以下CMPA患病率達(dá)2.69%[2，3]。目前牛奶蛋白激發(fā)試驗(yàn)仍是CMPA診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[4]，但由于牛奶蛋白激發(fā)試驗(yàn)在臨床上具有一定風(fēng)險(xiǎn)，故限制了其推廣應(yīng)用。鈣衛(wèi)蛋白是一種中性粒細(xì)胞趨化因子，具有參與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)等功能[5]。然而血漿鈣衛(wèi)蛋白水平并不能準(zhǔn)確反映腸道炎癥[6]。臨床研究顯示，消化道出現(xiàn)炎癥疾病時(shí)糞便鈣衛(wèi)蛋白（fecal calprotectin，F(xiàn)C）能特異、敏感地反映腸道炎癥。本研究通過(guò)檢測(cè)疑似CMPA相關(guān)性腹瀉患兒FC水平，并與牛奶回避、口服激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)性分析，探討FC在CMPA相關(guān)性腹瀉早期診斷中的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用隨機(jī)數(shù)字表法選取2019年7月～2020年3月杭州市兒童醫(yī)院、臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）恩澤醫(yī)院和江西宜春學(xué)院第二附屬醫(yī)院因疑似CMPA相關(guān)性腹瀉而住院的兒童60例，CMPA參考2013年發(fā)表的《中國(guó)嬰幼兒CMPA診治循證建議》[7]，正常組60例取同期在杭州市兒童醫(yī)院行生長(zhǎng)發(fā)育檢查（包括矮小癥和性早熟）的健康兒童，且2周內(nèi)無(wú)任何消化道癥狀和皮膚癥狀，經(jīng)相關(guān)檢查排除器質(zhì)性病變;腹瀉組60例為同期在臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）恩澤醫(yī)院住院的兒童，且符合《兒童腹瀉病診斷治療原則的專(zhuān)家共識(shí)》中兒童腹瀉病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

疑似組納入標(biāo)準(zhǔn)[9]：①年齡0～3歲，疑似CMPA參考《中國(guó)嬰幼兒CMPA診治循證建議》;②家屬對(duì)本次研究知情，且簽署知情同意書(shū)。疑似組排除標(biāo)準(zhǔn)[10]：①早產(chǎn)兒伴或不伴壞死性小腸結(jié)腸炎;②具有遺傳或代謝相關(guān)的基礎(chǔ)疾病或內(nèi)臟畸形;③合并嚴(yán)重感染或多臟器功能不全;④合并其他消化道疾病;⑤正在使用抗過(guò)敏藥、激素等藥物。

腹瀉組和正常組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡0～3歲，既往6個(gè)月內(nèi)未曾患過(guò)敏性紫癜、過(guò)敏性鼻炎或過(guò)敏性皮炎、皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征等疾病;②牛奶蛋白特異性IgE抗體陰性;③否認(rèn)2周內(nèi)使用過(guò)抗組胺藥和免疫調(diào)節(jié)劑。三組的性別、年齡、體重等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。腹瀉組及正常組均簽署知情同意書(shū)。

1.3 皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)（skin pick tests，SPT）

皮膚點(diǎn)刺部位取左前臂屈側(cè)，以0.9%氯化鈉作為陰性對(duì)照，并在同側(cè)用等量組胺液作為陽(yáng)性對(duì)照，牛奶蛋白原液點(diǎn)刺皮膚后15 min判斷試驗(yàn)結(jié)果，丘疹平均直徑=（最長(zhǎng)徑+與之垂直橫徑）/2。判斷標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)平均直徑≥3 mm為陽(yáng)性，平均直徑<3 mm為陰性[11]。

1.4 牛奶回避、口服激發(fā)試驗(yàn)

1.4.1 牛奶回避試驗(yàn)? 對(duì)牛奶或奶制品進(jìn)行回避，觀察并記錄回避前、回避1、3個(gè)月皮膚搔癢，呼吸道或消化道癥狀等有無(wú)改善，若相關(guān)臨床癥狀有顯著改善，下一步進(jìn)行口服牛奶激發(fā)試驗(yàn)。

1.4.2 口服牛奶激發(fā)試驗(yàn)? 具體步驟：取貝因美配方奶粉（杭州貝因美母嬰營(yíng)養(yǎng)品有限公司，國(guó)食注字YP2017 0001，800 g），分別取1滴滴于口唇及舌頭，15 min內(nèi)觀察有無(wú)呼吸道、消化道及皮膚系統(tǒng)等癥狀，如無(wú)任何反應(yīng)則進(jìn)食1 ml牛奶，每5毫升逐步增加，每增加1次觀察15 min，直至進(jìn)食200 ml牛奶，期間密切觀察心率、呼吸等生命體征變化，如果出現(xiàn)任何不適，立即終止。結(jié)果判斷：激發(fā)過(guò)程中密切隨訪1周，如出現(xiàn)相關(guān)過(guò)敏癥狀即判定激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，如1周之后仍無(wú)過(guò)敏癥狀，則判定為陰性[12]。

1.5 FC水平檢測(cè)

取糞便標(biāo)本50～100 μg，按糞便質(zhì)量/容積（μg/μl）=1/49的比例加入萃取液稀釋并混勻，以3000r/min的速度進(jìn)行離心5 min，取上清液1 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法對(duì)FC濃度進(jìn)行檢測(cè)，ELISA試劑盒購(gòu)自上海天呈醫(yī)藥有限公司[13]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究的資料進(jìn)行分析，計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用U檢驗(yàn)， 計(jì)量資料多組之間比較的方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）] 表示，兩組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn);兩變量相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析法;計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組SPT檢測(cè)、大便次數(shù)及FC水平比較

三組SPT檢測(cè)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=53.514，P=0.000）。三組大便次數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=376.923，P=0.000）;疑似組與腹瀉組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=1.903，P=0.060），均顯著多于正常組（U分別為24.041，30.05，P=0.000）; 三組FC水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=154.331，P=0.000），疑似組顯著高于腹瀉組（U=12.000，P=0.000）;而腹瀉組顯著高于正常組（U=4.132，P=0.000）。見(jiàn)表2。

2.2 疑似組不同牛奶回避、口服激發(fā)試驗(yàn)回避前后FC水平比較

疑似組采用牛奶回避、口服激發(fā)試驗(yàn)，其中陰性組22例和陽(yáng)性組38例;兩者牛奶回避前FC水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=8.991，P=0.000）;牛奶回避后1個(gè)月FC水平陽(yáng)性組顯著高于陰性組 （U=4.663， P=0.000）;牛奶回避后3個(gè)月FC水平陽(yáng)性組與陰性組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （U=1.474，P=0.147），陽(yáng)性組不同牛奶回避時(shí)間FC水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=105.163，P=0.000）;而陰性組不同牛奶回避時(shí)間FC水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.161，P=0.147）。見(jiàn)表3。

2.3 FC水平和CMPA相關(guān)性

FC水平與CMPA呈正相關(guān)（r=0.752，P=0.001）;FC水平與牛奶回避、口服激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果呈正相關(guān)（r=0.764，P=0.001），并與牛奶回避時(shí)間呈正相關(guān)（r=0.783，P=0.001）。

3 討論

CMPA臨床癥狀不典型，表現(xiàn)輕重不一，主要累及皮膚、消化系統(tǒng)和呼吸道系統(tǒng)等，尤其是嬰幼兒腹瀉如果治療不及時(shí)極易導(dǎo)致腹瀉遷延不愈， 伴隨血便、腹脹、反復(fù)嘔吐等癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致脫水，甚至影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育[14]。嬰兒由于消化道屏障功能不成熟，消化道黏膜通透性較高，小腸獲得性免疫系統(tǒng)處理抗原的能力有限，加之?huà)雰耗c道正常菌群尚未建立等因素，易使胃腸黏膜形成免疫炎癥反應(yīng)。CMPA消化道癥狀好發(fā)于6 月齡以?xún)?nèi)，不同癥狀的發(fā)生率由高到低依次為腹瀉、血便、嘔吐、濕疹、營(yíng)養(yǎng)不良、便秘[15]。多中心調(diào)查研究[16]顯示，兒科門(mén)診嬰兒 CMPA 的檢出率較高，母親有食物過(guò)敏史、母孕期抗生素暴露史、開(kāi)始添加輔食月齡<4個(gè)月是 CMPA 發(fā)生的高危因素。臨床研究[17]顯示，CMPA的嬰兒早期明確診斷并對(duì)牛奶蛋白進(jìn)行有效回避，可顯著改善預(yù)后。SPT 和 sIgE 測(cè)定有助于對(duì)IgE介導(dǎo)CMPA的診斷，但對(duì)非IgE介導(dǎo)的CMPA不具診斷價(jià)值[18]。有研究[19]顯示，SPT對(duì)CMPA診斷敏感度為61%～83%，但特異性?xún)H為51%～72%。如何早期發(fā)現(xiàn)CMPA并及時(shí)給予早期干預(yù)，為臨床醫(yī)生關(guān)注重點(diǎn)。

鈣衛(wèi)蛋白是一種鈣、鋅結(jié)合蛋白，是 S100蛋白家族中 一個(gè)36 kDa的鈣鋅結(jié)合胞漿蛋白，是由活化或受損的粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞及單核細(xì)胞等釋放的蛋白質(zhì)，主要存在于中性粒細(xì)胞[20]。發(fā)生炎癥損傷后中性粒細(xì)胞脫顆粒排至腸腔，其濃度與遷移至腸黏膜中的中性粒細(xì)胞數(shù)量呈正比，同時(shí)FC具有抗細(xì)菌降解作用，在腸道中不容易被細(xì)菌分解，且FC的含量大約是血漿中含量的6倍，比較真實(shí)反映消化道炎癥情況[21]。麻婧等[22]研究顯示，F(xiàn)C升高與腸道炎癥活動(dòng)相關(guān)，對(duì)炎癥性腸病活動(dòng)性判斷、嚴(yán)重程度分級(jí)、病程復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)及療效評(píng)估有重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C檢測(cè)CMPA疑似組顯著高于腹瀉組和正常組，且與CMPA呈顯著正相關(guān)，提示FC升高需高度警惕CMPA可能。本研究還顯示，CMPA疑似者經(jīng)牛奶回避、口服激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果FC水平陽(yáng)性者顯著高于陰性者。陽(yáng)性者隨著牛奶回避時(shí)間延長(zhǎng)，F(xiàn)C水平顯著下降，且FC水平與牛奶回避時(shí)間呈顯著相關(guān)。提示FC水平對(duì)CMPA轉(zhuǎn)歸有一定參考價(jià)值。

綜上所述，CMPA主要以皮膚和消化道癥狀為主，好發(fā)于嬰幼兒但早期不易明確診斷，容易誤診漏診而影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育。FC水平檢測(cè)對(duì)早期識(shí)別CMPA相關(guān)性腹瀉有一定的參考價(jià)值。

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（收稿日期：2021-05-13）