丁蘇 周蓉 謝應(yīng)業(yè) 章夢(mèng)璧 李愛婷

慢性腎臟病（CKD）是指各種因素導(dǎo)致的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙疾病，給患者身體健康、生活質(zhì)量及家庭負(fù)擔(dān)帶來了極大的影響，也是目前全球范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生問題之一[1]。近年來，CKD患者合并心血管疾病的發(fā)生率呈現(xiàn)逐年攀升趨勢(shì)，成為CKD患者死亡的主要因素。血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2）已被證實(shí)是心血管疾病中的一種炎癥標(biāo)記物，與患者動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[2]。與C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素相比，LP-PLA2對(duì)冠脈病變患者更具臨床意義，對(duì)患者預(yù)后評(píng)估的特異度更高[3]。研究證實(shí)，在心肌壞死、不穩(wěn)定斑塊及破裂斑塊中的巨噬細(xì)胞都出現(xiàn)LP-PLA2高表達(dá)，LP-PLA2可能直接參與了動(dòng)脈粥樣硬化[4]。但是，目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于LP-PLA2與CKD患者并發(fā)主要心血管不良事件（MACE）相關(guān)性的研究報(bào)道較少?；诖耍狙芯窟x取在東莞東華醫(yī)院治療的CKD患者為研究對(duì)象，以患者發(fā)生MACE為終點(diǎn)，探討了LP-PLA2對(duì)CKD患者發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在為臨床實(shí)際工作提供理論和實(shí)踐參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年7月-2017年11月在本院治療的200例CKD患者資料，在入組的200例患者中，共有17例患者失訪，失訪率為8.5%，共有183例患者最終納入研究。其中男107例，女76例；年齡29～78歲，平均（46.04±15.38）歲；疾病類型：高血壓腎病56例，慢性腎小球腎炎85例，糖尿病腎病25例，紫癜性腎炎9例，間質(zhì)性腎炎6例，狼蒼性腎炎2例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)K/DOQI指南，確診為2～5期的CKD患者，具體如下，以簡(jiǎn)化MDRD公式估算腎小球?yàn)V過率，根據(jù)K/DOQI指南，GFR 60～89 ml/（min·1.73 m2）定義為慢性腎臟病 2 期，GFR 30～59 ml/（min·1.73 m2）定義為慢性腎臟病 3 期，GFR 15～29 ml/（min·1.73 m2）定義為慢性腎臟病 4 期，GFR＜15 ml/（min·1.73 m2）定義為慢性腎臟病5期；（2）非透析治療；（3）臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18歲或＞80歲；（2）接受腎臟替代治療；（3）患有系統(tǒng)或局部感染；（4）急性腎損傷；（5）近3個(gè)月新發(fā)腦梗死或心肌梗死；（6）惡性腫瘤；（7）既往有頸動(dòng)脈手術(shù)史；（8）頸內(nèi)外靜脈置管。根據(jù)LP-PLA2檢測(cè)結(jié)果，高LP-PLA2組（＞180 μg/L）71例，正常LP-PLA2組（≤180 μg/L）112例，兩組性別、體重指數(shù)、吸煙狀況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），高LPPLA2組年齡大于正常LP-PLA2組，且高血壓、心血管病史的占比高于LP-PLA2組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

表1（續(xù)）

1.2 方法

1.2.1 LP-PLA2檢測(cè) 采集所有患者肘靜脈血液3 ml，以枸櫞酸鈉抗凝后在 4 ℃、3 000 r/min 的條件下離心處理15 min，分離上清液后置于EP管中，放在-80 ℃的低溫冰箱中保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)LP-PLA2含量，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書執(zhí)行；隨意采用全自動(dòng)酶標(biāo)儀，讀取450 nm 波長(zhǎng)處的 LP-PLA2 值，參考范圍 0～180 μg/L。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，將所有患者分為高LP-PLA2組（＞180 μg/L）和正常 LP-PLA2 組（≤180 μg/L）。

1.2.2 血清指標(biāo)檢測(cè) 采集所有患者肘靜脈血液5 ml，經(jīng) 3 500 r/min 的條件離心處理 10 min 中后分離血清，分別檢測(cè)總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甲狀旁腺激素（PTH）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、缺血修飾白蛋白（IMA）、肌鈣蛋白T（cTnT）。TC、TG、HDL-C、PTH、hs-CRP、IMA采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑進(jìn)行檢測(cè)，cTnT采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定，所有檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照相關(guān)說明書及實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2.3 心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及隨訪 采用Framingham評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估所有患者未來心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。Framingham評(píng)分系統(tǒng)（男）從年齡（-9～11分）、腰圍（0～11分）、收縮壓（0～3分）、舒張壓（0～3 分）、HDL-C（-1～2 分）、TG（-1～2 分）、血糖（-1～2分）評(píng)估；Framingham評(píng)分系統(tǒng)（女）從齡（-7～16分）、腰圍（0～13分）、收縮壓（0～6分）、舒 張壓（0～6 分）、HDL-C（-1～2 分 ）、TG（-1～2分）、血糖（-1～2分）評(píng)估；最終得分越高說明患者未來發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)越大。治療期間，對(duì)所有患者進(jìn)行為期2年時(shí)間的院外隨訪，記錄心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭、心絞痛、惡性心律不齊、卒中等MACE的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

將所有患者臨床信息和檢測(cè)指標(biāo)以雙錄入校對(duì)的方式錄入Epdata 3.0系統(tǒng)，并導(dǎo)入SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料均以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson檢驗(yàn)分析LP-PLA2與血清指標(biāo)、Framingham評(píng)分的相關(guān)性；繪制受試者工作特性曲線（ROC），評(píng)估LP-PLA2對(duì)CKD患者發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值，曲線下面積（AUC）＞0.7表示具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清指標(biāo)及Framingham評(píng)分比較

兩組TC、TG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；高LP-PLA2組HDL-C低于正常LP-PLA2組，PTH、hs-CRP、IMA、cTnT、Framingham評(píng)分高 于正常LP-PLA2 組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清指標(biāo)及Framingham評(píng)分比較（±s）

表2 兩組血清指標(biāo)及Framingham評(píng)分比較（±s）

Framingham評(píng)分（分）高LP-PLA2組（n=71） 4.25±0.71 1.72±0.42 1.02±0.34 326.12±43.21 15.54±4.22 60.35±8.42 0.18±0.04 16.54±4.41正常 LP-PLA2 組（n=112） 4.12±0.73 1.64±0.38 1.39±0.55 277.56±36.39 8.87±3.25 52.83±7.74 0.10±0.02 11.07±3.26 t值 1.186 1.332 5.083 8.173 12.027 6.189 17.940 9.624 P值 0.237 0.185 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000組別 TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）PTH（ng/L）hs-CRP（mg/L）IMA（U/ml）cTnT（ng/L）

2.2 LP-PLA2與血清指標(biāo)、Framingham評(píng)分的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)顯示，LP-PLA2與HDL-C呈負(fù)相關(guān)（r=-0.436，P＜0.05），與 PTH、hs-CRP、IMA、cTnT、Framingham評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.377、0.628、0.566、0.382、0.572，P＜0.05）。

2.3 兩組MACE發(fā)生情況比較

隨訪期間，高LP-PLA2組的MACE發(fā)生率為35.2%，正常LP-PLA2組MACE發(fā)生率為11.7%，高LP-PLA2組高于正常LP-PLA2組（χ2=14.715，P=0.000），見表3。

表3 兩組MACE發(fā)生情況比較[例（%）]

2.4 LP-PLA2對(duì)CKD患者M(jìn)ACE的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

ROC曲線分析顯示，LP-PLA2預(yù)測(cè)MACE的AUC 為 0.880（95%CI：0.810，0.950），且最佳截?cái)嘀禐?28.75 μg/L，對(duì)應(yīng)的敏感度、特異度分別為74.56%和83.57%，見圖1。

圖1 LP-PLA2預(yù)測(cè)CKD患者發(fā)生MACE的ROC曲線

3 討論

據(jù)資料顯示，CKD患者發(fā)生率心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于健康人群，并且心血管疾病在CKD患者死因中占比超過了1/2，已成為評(píng)估CKD患者預(yù)后的重要指標(biāo)之一[5]。在實(shí)際臨床工作中，識(shí)別心血管疾病的危險(xiǎn)因素對(duì)預(yù)防CKD患者發(fā)生MACE至關(guān)重要，也是醫(yī)務(wù)工作者面臨的重要問題。研究指出，CKD患者并發(fā)MACE的因素較多，鈣磷失衡、氧化應(yīng)激、機(jī)體炎癥反應(yīng)及代謝紊亂等均與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[6]。近年來，LP-PLA2被證實(shí)與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切，可能直接參與了動(dòng)脈粥樣斑塊形成與破裂過程，為冠脈變化患者及其預(yù)后評(píng)估開辟了新的思路[7]。LP-PLA2是PLA2超家族中的主要成員之一，由成熟的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞合成分泌，屬于一種絲氨酸依賴磷脂酶。有研究指出，LP-PLA2與低密度脂蛋白結(jié)合后被運(yùn)載至易損傷的血管壁中，經(jīng)水解、氧化后產(chǎn)生LysoPC、OxFA等促炎因子促使單核細(xì)胞聚集，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷，引發(fā)心血管疾病[8]。

臨床認(rèn)為，心血管疾病的發(fā)生與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，而動(dòng)脈粥樣硬化是一種血管壁的慢性炎癥。劉首明等[9]指出，IMA、hs-CRP、hs-CRP、cTnI等指標(biāo)濃度的變化可以直接反映冠狀動(dòng)脈病變程度，對(duì)早期心肌缺血具有良好的診斷價(jià)值。此外，PTH可在機(jī)體鈣調(diào)節(jié)的作用下影響心肌收縮，PTH水平越高，患者心肌損傷程度越嚴(yán)重[10]。本研究顯示，高LP-PLA2組患者HDL-C低于正常LP-PLA2組，PTH、hs-CRP、cTnT、IMA高于正常LP-PLA2組（P＜0.05），提示LP-PLA2含量的變化與冠脈病變相關(guān)指標(biāo)密切相關(guān)，這在張凌云等[11]研究中也有所體現(xiàn)。Framingham評(píng)分系統(tǒng)是預(yù)測(cè)評(píng)估患者未來心血管事件的重要工具，可對(duì)其進(jìn)行心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)[12]。李雙喜等[13]指出，F(xiàn)ramingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)CKD患者心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值顯著，在該評(píng)估系統(tǒng)指導(dǎo)下對(duì)高血壓、尿蛋白等進(jìn)行積極干預(yù)有助于降低MACE的發(fā)生。本研究顯示，高LP-PLA2組Framingham評(píng)分高于正常LP-PLA2組（P＜0.05），且LP-PLA2含量與Framingham評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05）。由此可見，LP-PLA2含量的變化與Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分一致性較好，對(duì)CKD患者心血管疾病的預(yù)后評(píng)估具有一定的參考意義。

通過2年隨訪發(fā)現(xiàn)，高LP-PLA2組隨訪期間MACE的發(fā)生率顯著高于正常LP-PLA2組（P＜0.05），提示LP-PLA2含量的升高可能導(dǎo)致遠(yuǎn)期心血管疾病的發(fā)生。郭梅等[3]選取了254例擇期行冠脈造影的患者為研究對(duì)象，其對(duì)所有患者進(jìn)行18個(gè)月的隨訪研究指出，MACE陽性組LP-PLA2水平為（329.2±98.2）μg/L，顯著高于MACE陰性組的（221.8±67.3）μg/L，認(rèn)為L(zhǎng)P-PLA2含量升高患者發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)越大，這與本研究結(jié)果相似。同時(shí)，本研究ROC曲線分析顯示LP-PLA2預(yù)測(cè) MACE 的 AUC 為 0.880（95%CI：0.810，0.950，P＜0.05），證實(shí)了LP-PLA2對(duì)CKD患者M(jìn)ACE具有顯著的預(yù)測(cè)價(jià)值，可作為心血管疾病發(fā)生的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。

綜上所述，CKD患者并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高，早期識(shí)別MACE危險(xiǎn)因素對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。LP-PLA2作為冠脈病變的新型特異性炎癥標(biāo)志物，通過監(jiān)測(cè)其水平變化可有效預(yù)測(cè)MACE的發(fā)生發(fā)展，以利于臨床及時(shí)干預(yù)，使更多患者從中獲益。