李雨薇 李俠②

艾滋?。╝cquired immune deficiency syndrome，AIDS）和結(jié)核?。╰uberculosis，TB）同為全球廣泛流行的傳染病。艾滋病與結(jié)核病雙重感染時(shí)，患者免疫功能缺陷加速病情惡化，死亡率極高，是臨床診療工作重點(diǎn)和難點(diǎn)，也是全球公共衛(wèi)生的挑戰(zhàn)。本文對(duì)AIDS/TB雙重感染的流行現(xiàn)狀、機(jī)制、臨床特點(diǎn)及診斷、治療預(yù)防方面研究進(jìn)行綜述。

1 AIDS和TB流行現(xiàn)狀

1.1 AIDS流行現(xiàn)狀

近年來，盡管HIV/AIDS患者獲得有效的預(yù)防，診斷、治療和護(hù)理的機(jī)會(huì)增多，AIDS抗病毒治療（antiviral therapy，ART）的有效實(shí)施使得 HIV/AIDS成為一種可控制的慢性傳染病，HIV/AIDS患者能夠獲得與HIV陰性人群相近的期望壽命。但是，HIV/AIDS仍然是全球主要的公共衛(wèi)生問題，文獻(xiàn)[1]《2020全球艾滋病防治進(jìn)展報(bào)告》公布的數(shù)據(jù)顯示，2019年全球有約3 800萬HIV感染者，有69萬人死于AIDS相關(guān)疾病，全球減少HIV新發(fā)感染的目標(biāo)仍未實(shí)現(xiàn)。2019年中國AIDS發(fā)病數(shù)量為71 204例，死亡人數(shù)為20 999人，中國AIDS發(fā)病率為5.098 6/10萬。2015-2019年AIDS的發(fā)病率和死亡率總體上仍然未見下降趨勢，艾滋病在國內(nèi)已經(jīng)進(jìn)入快速傳播期[2]。

1.2 TB流行現(xiàn)狀

《2019全球結(jié)核病報(bào)告》中提到，TB是HIV/AIDS患者中最常見的機(jī)會(huì)性感染，同時(shí)也是全球第九大致死疾病之一[3]。據(jù)估計(jì)2019年全球有1 000萬人感染TB。我國屬全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，全人群TB感染率高達(dá)44.5%，每年發(fā)病病例數(shù)位居全球第二[4]。根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2019年中國肺結(jié)核報(bào)告發(fā)病77.5萬余例，報(bào)告發(fā)病率為55.55/10萬，居中國乙類傳染病第2位，死亡2 990人，報(bào)告死亡率為0.21/10萬[5]。同時(shí)有研究表明，我國HIV/AIDS患者中TB總檢出率約為4%[6]。

TB是我國HIV/AIDS發(fā)病和死亡的首要原因，約三分之一的HIV/AIDS患者合并有結(jié)核菌感染，HIV/AIDS患者感染結(jié)核菌后發(fā)展成為活動(dòng)性結(jié)核病的概率是非艾滋病毒感染者的30倍[7]。HIV感染是結(jié)核感染最重要的危險(xiǎn)因素，可以增加TB內(nèi)源性和外源性再感染的機(jī)會(huì)[8]。AIDS和TB的雙重感染產(chǎn)生了一加一遠(yuǎn)大于二的影響[9]。雖然我國報(bào)告的雙重感染率存在地區(qū)差異，但結(jié)核感染與當(dāng)?shù)匕滩《玖餍袪顩r存在明顯的統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)，因此，AIDS/TB雙重感染是我國傳染病防控重大挑戰(zhàn)[10]。

2 AIDS/TB雙重感染機(jī)制

HIV/AIDS患者合并TB感染并非單純的合并感染，感染了HIV的患者免疫系統(tǒng)缺損，所以大大增加了感染結(jié)核菌的風(fēng)險(xiǎn)，而感染結(jié)核同時(shí)也會(huì)促進(jìn)其HIV的感染進(jìn)程[11]。

2.1 HIV感染對(duì)TB的影響

一方面因?yàn)镠IV侵入人體后主要導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞（特別是CD4+T淋巴細(xì)胞）功能和數(shù)量減少，導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能缺陷[12]。另一方面HIV感染可以對(duì)體內(nèi)的炎性細(xì)胞因子（包括IFN-γ、TNF-α等）的分泌產(chǎn)生影響[13-14]。然而，通常認(rèn)為這些細(xì)胞因子抑制身體的免疫能力。因此，HIV感染通過改變體內(nèi)炎性細(xì)胞的分泌水平使人類易受TB感染。

對(duì)于已經(jīng)感染TB的患者，TB的病理標(biāo)志肉芽腫是一種聚集的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。它可以抑制結(jié)核分枝桿菌（MTB）活性，防止細(xì)菌的傳播和再次活化。HIV導(dǎo)致其密封度的降低而加重加速TB病程[15]。因此，在HIV/AIDS患者中，TB易于形成全身性播散，呈現(xiàn)出多器官彌散性的損傷[16]。此外，還有研究認(rèn)為，在感染部位，HIV和結(jié)核產(chǎn)生的物質(zhì)會(huì)促進(jìn)了Treg細(xì)胞的分化和聚集，也從一定程度上促進(jìn)了HIV患者更加易感染MTB。然而，AIDS/TB雙重感染與Treg具體存在的聯(lián)系，暫時(shí)沒有相關(guān)的確切報(bào)告，仍需進(jìn)一步的探索[17]。

2.2 結(jié)核桿菌感染對(duì)HIV的影響

結(jié)核桿菌的感染也會(huì)增加HIV感染的風(fēng)險(xiǎn)，其具體機(jī)制仍未完全闡明，目前部分研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核患者體內(nèi)的微環(huán)境利于HIV的感染。一方面，MTB產(chǎn)物可以促進(jìn)共受體CCR5與CXCR4的表達(dá)，HIV能夠更大機(jī)會(huì)感染巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞[18]。另一方面，在雙重感染TB和HIV時(shí)，體內(nèi)β-趨化因子濃度低于正常，而外周血單核細(xì)胞表面的CCR5受體增加[19]。同時(shí)，MTB可通過激活途徑刺激原病毒載體細(xì)胞中存在的HIV復(fù)制，從而促進(jìn)HIV轉(zhuǎn)錄和翻譯，加速病毒增殖，并惡化病情[20]。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，MTB感染通過增加樹突狀細(xì)胞表面趨化因子受體CXCR4的數(shù)量來促進(jìn)樹突狀細(xì)胞感染HIV，從而促進(jìn)HIV在個(gè)體間傳播[21-22]。MTB主要通過誘導(dǎo)Th2細(xì)胞的產(chǎn)生使身體對(duì)細(xì)胞外感染更具抗性，同時(shí)抑制對(duì)細(xì)胞內(nèi)感染的抗性，不利于清除細(xì)胞內(nèi)潛伏的HIV，進(jìn)一步利于HIV在體內(nèi)潛伏[23]。

3 AIDS/TB雙重感染臨床特點(diǎn)及診斷

AIDS/TB雙重感染的臨床表現(xiàn)個(gè)體差異較大，可能呈現(xiàn)典型的急性、亞急性發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血、消瘦等癥狀，也可能隱匿起病，診斷時(shí)尤其應(yīng)注意患者的免疫功能抑制狀態(tài)，尤其是CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50個(gè)/μl者，肺外結(jié)核及播散性TB發(fā)生率高，臨床表現(xiàn)多不典型[24-25]。AIDS/TB雙重感染的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查以影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。目前實(shí)驗(yàn)室檢查方法包括，（1）病原學(xué)方法：主要包括結(jié)核分枝桿菌抗酸染色涂片鏡檢和結(jié)核菌培養(yǎng)。（2）免疫學(xué)方法：主要包括結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)（TST）和IFN-γ釋放試驗(yàn)（IGRA）。（3）二代測序技術(shù)：該方法耗時(shí)短，并且能夠在HIV患者中可能存在的罕見病原體或多種病原體共感染的情況下迅速提供診斷方向[26]。有研究顯示，二代測序技術(shù)靈敏度及特異性與Gene Xpert MTB/RIF相當(dāng)，可用作確認(rèn)方法以幫助活動(dòng)性TB的早期診斷[27]。但是二代測序結(jié)果的最終解釋沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這需要與臨床表現(xiàn)緊密結(jié)合，且檢測費(fèi)用較高，其社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)效益有待商榷[28]。（4）分子生物學(xué)方法：Gene Xpert MTB/RIF 技術(shù)具有檢測時(shí)間短、操作簡單等優(yōu)點(diǎn)可將結(jié)核診斷時(shí)間從原本的1～2周縮短為數(shù)小時(shí)，尤其是在資源有限的地區(qū)推薦使用Gene Xpert MTB/RIF作為雙重感染患者M(jìn)TB快速診斷及利福平耐藥的檢測方法[29]。Gene Xpert MTB/RIF試驗(yàn)對(duì)利福平耐藥的診斷價(jià)值，敏感度為90%（95%CI：86%，94%），特異度為98%（95%CI：93%，99%），且其對(duì)于實(shí)驗(yàn)室條件要求不高，可以在數(shù)小時(shí)內(nèi)快速出結(jié)果，避免了普通MTB培養(yǎng)生長周期長，實(shí)驗(yàn)室要求高，容易延誤診斷的缺點(diǎn)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值[30-31]。

4 AIDS/TB雙重感染治療

影響AIDS/TB雙重感染治療效果包括依從性、藥物的不良反應(yīng)、藥物的相互作用等方面。其中特別需要注意的是藥物的相互作用，其最容易在藥物代謝的環(huán)節(jié)發(fā)生。為了預(yù)防免疫重建炎性綜合征的發(fā)生，在AIDS/TB的治療中，原則上應(yīng)首先治療結(jié)核，待患者表現(xiàn)出較好的臨床治療效果，在2～8周內(nèi)啟動(dòng)艾滋病抗病毒治療，并繼續(xù)進(jìn)行鞏固期的抗結(jié)核治療[32-33]。

目前對(duì)AIDS/TB的首選治療策略為：以利福平為基礎(chǔ)的抗結(jié)核方案聯(lián)合依非韋倫+2種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑抗病毒方案。對(duì)于耐藥結(jié)核病或者HIV二線方案治療的患者，應(yīng)采用個(gè)體化治療策略。此外，在治療AIDS/TB中中醫(yī)著眼于“驅(qū)毒”和“扶正”兩大類辦法，根據(jù)固本培元的原理治療[34-35]?？梢圆捎弥嗅t(yī)療法配合抗結(jié)核藥物方案進(jìn)行綜合治療[36]。

5 AIDS/TB雙重感染的預(yù)防

面對(duì)AIDS/TB雙重感染的嚴(yán)峻形勢，做好預(yù)防工作刻不容緩。（1）健康宣教：對(duì)于單感患者（感染TB或HIV）進(jìn)行健康宣教，提高防護(hù)意識(shí)，避免高危行為。（2）雙向篩查：篩查單感患者，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、早預(yù)防和早期管理（以下簡稱“五早”）。（3）建立健全的管理機(jī)制：利用信息管理系統(tǒng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者，并對(duì)其進(jìn)行有效的監(jiān)督和管理。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，AIDS/TB雙重感染是威脅全球公共衛(wèi)生的嚴(yán)重問題，亦為艾滋病和結(jié)核病病情控制的核心環(huán)節(jié)。雖然對(duì)于AIDS/TB雙重感染相互促進(jìn)的機(jī)制有了一定的認(rèn)識(shí)，以分子生物學(xué)診斷方法為代表的新型診斷技術(shù)不斷革新，抗結(jié)核和抗病毒治療新型藥物問世，但重疊的臨床表現(xiàn)、藥物不良反應(yīng)的累加、藥物的相互作用、新發(fā)TB和AIDS/TB人數(shù)的不斷增加，給AIDS/TB雙重感染基礎(chǔ)研究和臨床管理帶來了壓力，同時(shí)耐藥結(jié)核病的流行也為AIDS/TB雙重感染防治工作帶來了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。立足于“五早”，制定相關(guān)的監(jiān)測和防治措施及時(shí)發(fā)現(xiàn)、合理治療和管理AIDS/TB雙重感染仍然是防控工作重中之重。