趙 栩，李自瓊，歐喻瑩，郭 丹

在肝硬化病程中免疫功能逐漸減退，患者在病原體復雜的醫(yī)院環(huán)境中高度易感，增加了感染的風險，影響生活質(zhì)量，加重疾病負擔[1-3]。研究表明，與非院內(nèi)感染患者比，醫(yī)院內(nèi)感染(nosocomial infection，NI)的肝硬化患者病死率增加4倍[4]。隨著全球肝硬化患者多重耐藥病原體(multi-drug resistant organisms，MDROs)流行引發(fā)的感染發(fā)生率逐年增加，初始的抗生素應用策略也逐漸暴露出弊端，增加了臨床感染治療和抗生素用藥管理的難度[5,6]。因此，早期識別高危院內(nèi)感染患者是進行科學預防和干預的先決條件，對改善肝硬化患者預后具有重要的臨床意義。目前，對于肝硬化患者NI的研究主要在影響因素探究階段，仍需要進一步探索感染風險的客觀量化指標。本研究旨在開發(fā)一幅客觀的、精準的和可操作的評分列線圖，用于早期篩查肝硬化患者中院內(nèi)感染高危人群，以期為臨床預見性干預和決策制定提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 病例來源 本研究招募了2016年1月～2020年12月在重慶醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院住院接受治療的肝硬化患者。收集和回顧性分析病歷數(shù)據(jù)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，符合赫爾辛基宣言原則。所有患者均符合以下納入標準：經(jīng)臨床、實驗室、內(nèi)窺鏡和影像學檢查診斷，年齡≥18歲。排除標準包括：惡性腫瘤、入院時接受過抗生素、皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑治療、存在感染、存在嚴重的肝外合并癥，如嚴重的外傷、心臟病或肺部疾病、腦出血或腦梗塞、人類免疫缺陷病毒感染或妊娠。

1.2 資料收集 通過電子病歷系統(tǒng)和紙質(zhì)病歷手機數(shù)據(jù)，由2名研究組成員共同完成?；€信息包括：人口學特征、4～12個月內(nèi)住院史、合并癥；與疾病相關信息：肝硬化病因、并發(fā)癥和治療方案；實驗室參數(shù)：血液和血生化指標；感染相關信息：感染部位、病原體種類和抗生素應用及其耐藥性。此外，我們還計算了終末期肝病模型評分(model for end-stage liver disease，MELD)[7]和Child-Pugh評分(Child-Turcotte-Pugh score，CTP)[8]。

1.3 診斷標準與定義 門靜脈高壓癥、靜脈曲張出血[9]、 腹水[10]、 肝性腦病[11]、 肝肺綜合癥[12]、腎功能損害等并發(fā)癥的定義和診斷參考有關指南標準[13]。NI和多重耐藥菌感染診斷標準分別參照2001年衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院內(nèi)感染診斷標準》[1]和《MDR、XDR、PDR多重耐藥菌暫行標準定義-國際專家建議》[14]。各種感染的定義和診斷參照中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會[15]和美國疾病預防控制中心等制定的指南標準[16]。

2 結果

2.1 感染類型和病原學情況 見表1。

表1 131例NI患者感染類型和病原菌情況

2.2 單因素分析情況 本研究納入503例符合納入標準的肝硬化患者，其中確診NI者131例(26.0%)；單因素分析顯住院時間、器官輔助治療、MELD評分、總膽紅素、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)等因素為肝硬化患者發(fā)生NI的相關危險因素，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表2 肝硬化患者發(fā)生NI的單因素分析

2.3 多因素分析情況 經(jīng)逐步回歸分析，建立醫(yī)院內(nèi)感染獨立危險因素回歸方程，Log(院內(nèi)感染風險)=-4.557+0.568×(侵入性操作)+0.988×(是否合并腹水)+0.272×(PLR比值)+0.175×(MELD分值) 。結果顯示，侵入性操作、腹水 、高PLR和高MELD 評分在兩組間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，為肝硬化患者發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染的獨立危險因素(表3)。

表3 多元Logistic分析結果

2.4 列線圖模型的建立與驗證 我們根據(jù)多變量分析篩選出上述四個變量并開發(fā)了一個預測列線圖(圖 1)，結果侵入性操作為7分，存在腹水為11分，PLR比值每升高0.5，總分增加1分，MELD評分每增加2分，總分增加4分。根據(jù)每個變量對應的第一排分值相加，得到總分。再對照最下面一排的感染概率，即可得到患者院內(nèi)感染風險率值。當患者得分為45分時，相應的感染概率超過0.2%，即可被認為為感染高?；颊?。采用Bootstrap 法重復抽樣2000次，對列線圖模型進行內(nèi)部驗證，得出模型的C-index為0.845(95% CI：0.804～0.886，P<0.001)，大于 MELD 評分的0.819(P=0.025，圖2)，差異具有統(tǒng)計學意義，其靈敏度和特異度分別為 81.0% 和 71.4%。模型的Deviance x2=402.343 (P=0.999)，Pearson x2=478.1189 (P=0.688)，P值均大于0.05，說明列線圖模型對本研究數(shù)據(jù)的擬合程度良好，說明模型預測與實際觀察結果有良好的一致性，平均絕對誤差為0.006。結果表明該模型穩(wěn)定，校準能力較高，預測效力可靠有效。決策曲線分析顯示，當列線圖模型預測肝硬化患者發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染的風險閾值在0.07～0.86之間時，提高了臨床獲益。例如，當肝硬化患者發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染的閾值為0.24時，列線圖模型預測提高了0.15的臨床獲益。

圖1 肝硬化患者醫(yī)院內(nèi)感染風險預測列線圖

圖2 列線圖驗證結果(a)：列線圖模型與MELD模型對比的ROC曲線分析；(b)：列線圖模型校準曲線，點線：表觀曲線(未修正)，實線：偏差修正曲線，虛線：理想曲線，平均絕對誤差=0.006；(c)：列線圖模型與MELD模型決策曲線比較

3 討論

肝硬化患者是免疫功能缺陷和血流動力學異常的高度脆弱人群，容易受到感染。住院增加了接觸病原菌甚至多重耐藥病原體的可能性。本組肝硬化患者院內(nèi)感染發(fā)生率為 26.0%，與先前報道的25%～35%一致[17，18]，是非肝硬化患者的4～5 倍，是住院患者中感染的高危人群。

綜合國內(nèi)外相關文獻研究，本研究篩選出肝硬化患者與NI相關的獨立危險因素，如MELD評分高[19，20]、存在腹水、接受過侵入性操作和PLR比值升高等。以往的研究主要集中在醫(yī)院內(nèi)感染風險預測因子對診斷和預后方面的臨床應用，而建立便攜式工具作為量化指標，臨床應用方便。列線圖可以提供高精度信息，并以圖形方式表示當前可用的預測效能。我們通過結合四個獨立的風險因素建立并驗證了預測肝硬化發(fā)生NI的列線圖模型，結果顯示出出色的預測能力和臨床適用性。我們認為，它可以幫助臨床醫(yī)生在早期篩查出感染風險高的患者，有利于快速和動態(tài)地做出臨床決策。