劉新姚偉濤王瑩瑩張博雅張晶李柘黃

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院,鄭州453000

骨肉瘤是間葉組織起源的原發(fā)性骨惡性腫瘤,最常見的病變部位為生長活躍的股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端的干骺端,中位發(fā)病年齡為20歲,具有惡性程度高、生長迅速、早期轉(zhuǎn)移、預(yù)后較差等特點(diǎn),嚴(yán)重威脅患者生命安全[1]。甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)為抗葉酸制劑,大劑量(high-dose)即峰濃度超過1 000μmol/L的MTX 應(yīng)用使患者擁有更好的組織學(xué)反應(yīng)和更高的5年生存率,近年來在國內(nèi)外骨肉瘤臨床診療中得到廣泛使用[2-3]。但大劑量MTX(HD-MTX)的應(yīng)用過程中必須保證患者有充足的水化量,才能減輕或避免藥物毒性給患者帶來的傷害。雖然指南對HD-MTX 圍化療期的水化總量給出了相應(yīng)范圍[4],但在臨床實踐中其應(yīng)用前的具體水化量,未在相關(guān)指南提及,這給后期治療效果及不良反應(yīng)的觀察帶來了阻礙。因此,本研究旨在對比應(yīng)用HD-MTX 前不同水化量對患者血藥濃度及不良反應(yīng)發(fā)生情況,進(jìn)一步明確化療前水化量。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年6月至2021年3月在我院行周期化療的骨肉瘤患者61例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組A 組(30例)和對照組B組(31例)兩組。兩組患者的一般情況包括年齡、性別、腫瘤發(fā)生部位等對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn):①原發(fā)性骨肉瘤患者,病理診斷明確;②年齡7～30歲;③神智清楚,能夠進(jìn)行基本的溝通與交流;⑤知情同意參與本研究者。

排除標(biāo)準(zhǔn):①治療過程中病情出現(xiàn)變化,不適合本研究者;②合并心、肝、腎等臟器功能異常的內(nèi)科疾病患者。

1.2 研究方法

1.2.1 干預(yù)方法

兩組患者的水化方案一致,在使用HD-MTX之前,兩組患者均輸注異甘草酸鎂注射液、還原型谷胱甘肽、奧美拉唑、碳酸氫鈉及電解質(zhì)溶液等,觀察組在此基礎(chǔ)上增加碳酸氫鈉溶液的輸液量,剩余的水化液體在MTX 輸注結(jié)束后繼續(xù)使用。

1.2.2 評價指標(biāo)

甲氨蝶呤輸注時間為4～6 h。甲氨蝶呤治療前及應(yīng)用過程中水化堿化尿液,自甲氨蝶呤輸注結(jié)束后6 h起開始亞葉酸鈣30～50 mg靜脈注射進(jìn)行解救,6 h使用1次,共12次。用藥后2～3 d化驗血常規(guī)、肝腎功能。輸注結(jié)束后即刻抽外周靜脈血監(jiān)測0 h的血藥濃度M0h和72 h血藥濃度M72h。根據(jù)WHO 抗癌藥毒副作用分度標(biāo)準(zhǔn),記錄患者的受損程度如肝腎功能、骨髓抑制等不良反應(yīng)。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 甲氨蝶呤圍化療期化療前水化劑量的不同與甲氨蝶呤血藥濃度的潛在聯(lián)系

為深入研究甲氨蝶呤圍化療期化療前水化劑量的不同與化療效果的潛在聯(lián)系,我們將所搜集的患者資料依據(jù)其甲氨蝶呤化療前水化量的不同分為了A、B兩組。其中A 組30例,水化劑量為(1 800±100)m L;B 組31 例,水化劑量為(1 000±100)m L。在進(jìn)行分析后,我們發(fā)現(xiàn),A組M0h=(933.23±250.73)μmol/L,B組M72h=(1 005.94±186.82)μmol/L,無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.203)。且兩組的平均藥物濃度均大于甲氨蝶呤最低有效血藥濃度800μmol/L,因此在有效血藥濃度方向,甲氨蝶呤圍化療期化療前水化劑量的不同并不能造成顯著的差異。

2.2 甲氨蝶呤圍化療期化療前水化劑量的不同與甲氨蝶呤化療后肝損傷的關(guān)系

化療效果的評價包括藥效以及化療后的不良反應(yīng)等。在統(tǒng)計A、B 兩組不良反應(yīng)后,我們發(fā)現(xiàn),A組發(fā)生不良反應(yīng)14例(發(fā)生率46.6%),B組發(fā)生不良反應(yīng)19例(發(fā)生率61.2%),兩者不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異,見表1。

表1 藥效及不良反應(yīng)統(tǒng)計結(jié)果

進(jìn)一步對各項不良反應(yīng)所對應(yīng)的具體數(shù)值進(jìn)行更深入的分析發(fā)現(xiàn),雖然化療前A、B兩組的谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)均無顯著差異,但是在化療后的檢測中,B 組的AST、ALT 均顯著高于A 組,而肌酐(Cre)則無顯著差異(圖1)。這表明,A 組的肝功能在化療后顯著優(yōu)于B 組,提示B組患者面臨潛在肝損傷的風(fēng)險顯著增高。以上結(jié)果表明,在大劑量甲氨蝶呤化療中,化療前水化量較低的情況下,化療后患者肝功能指標(biāo)AST、ALT 顯著升高,化療后肝損傷風(fēng)險顯著增加。

圖1 甲氨蝶呤圍化療期化療前水化劑量的不同與甲氨蝶呤化療后肝損傷密切相關(guān)

3 討論

近30年來,骨肉瘤的5年無病生存率由20%～30%提升至60%～70%,與術(shù)前及術(shù)后應(yīng)用聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤為主的方案密切相關(guān)。但大劑量甲氨蝶呤應(yīng)用時可對人體產(chǎn)生諸多嚴(yán)重的毒副作用,甚至死亡,甲氨蝶呤具有不可忽視的毒副作用(包括骨髓抑制、黏膜損害、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)等),通過足量水化達(dá)到合適的尿量和尿液p H 值,水化液體總量推薦每日2 500～3 500 m L/m2。雖然臨床指南和共識中對水化劑量均做出了明確要求,但目前尚未有指南對大劑量甲氨蝶呤化療前水化劑量明確指出。

3.1 不同時間段血藥濃度的差異

甲氨蝶呤血藥濃度監(jiān)測結(jié)果是判斷用藥方案有效性和安全性的重要手段,骨肉瘤治療中甲氨蝶呤的使用劑量應(yīng)為8～12 g/m2[5]。本研究通過兩種不同的水化方案測得甲氨蝶呤0 h時的濃度平均值符合理論要求,但A 組給予甲氨蝶呤前(1 783.0±212.0)m L的水化量測得的血藥濃度還是稍低于B組,這說明充分的水化對甲氨蝶呤的血藥濃度是有影響的。本研究通過兩種不同劑量的水化方案測得甲氨蝶呤72 h時的濃度平均值符合理論要求,但B組給予甲氨蝶呤前(1 274.5±186.5)m L 的水化量測得的血藥濃度平均值還是低于A 組,理論上更符合指南要求和實驗室檢驗標(biāo)準(zhǔn),這說明不同的水化方案對甲氨蝶呤的血藥濃度平均值波動無差異。甲氨蝶呤靜脈滴注結(jié)束后的血藥濃度主要與安全性和不良反應(yīng)相關(guān),可以指導(dǎo)后續(xù)的對癥支持治療和亞葉酸鈣的解救[6-7]。

3.2 不同劑量水化方案對機(jī)體不良反應(yīng)的影響

研究[8-13]顯示,80%以上甲氨蝶呤原型及其代謝產(chǎn)物由腎臟排泄,甲氨蝶呤可在腎臟中存留數(shù)周,產(chǎn)生蓄積毒性,在應(yīng)用甲氨蝶呤同時或序貫滴注順鉑等腎毒性藥物時可能加重腎臟損傷風(fēng)險,即使在應(yīng)用HD-MTX 前充分水化、堿化,發(fā)生腎衰竭的概率仍有1.8%,在腎衰患者中死亡率約4.4%,原因為甲氨蝶呤清除延遲可導(dǎo)致更嚴(yán)重的血液毒性和消化道毒性。A 組1例腎功能損傷,這就促使我們在以后的醫(yī)療護(hù)理工作中關(guān)注患者腎功能的各項指標(biāo),通過充分水化、堿化尿液、增加CF解救的劑量和頻率進(jìn)行處理。甲氨蝶呤目前尚無統(tǒng)一的劑量調(diào)整指南,骨肉瘤治療過程中,大劑量使用甲氨蝶呤不良反應(yīng)發(fā)生的時間、程度、恢復(fù)過程均有自身的特點(diǎn)[14]。在使用甲氨蝶呤時也使用其他的化療藥物,如在應(yīng)用甲氨蝶呤后1周序貫應(yīng)用順鉑等腎毒性藥物可能會加重腎功能損傷,若處理不及時,容易發(fā)生不良反應(yīng),重者死亡[15-17]。

本研究也存在一定的局限性,未進(jìn)行預(yù)后隨訪及干預(yù)。今后仍需要更大樣本、設(shè)計更完善、評估更精確的研究,來進(jìn)一步探索不同劑量水化方法對大劑量甲氨蝶呤濃度的影響。