閆九玲，孫翠玲，胡文軍

(阜陽市人民醫(yī)院腫瘤科，安徽 阜陽 236000)

惡性腫瘤指細(xì)胞突破機(jī)體控制，向外異常增生，其特點(diǎn)為由原發(fā)部位無限制向周圍浸潤(rùn)、擴(kuò)張，壓迫周圍組織、器官，最終引起器官衰竭、影響臟器功能，導(dǎo)致患者死亡。流行病學(xué)資料顯示，我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)生率持續(xù)上升，危害嚴(yán)重[1]。新型腫瘤免疫治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已成為惡性腫瘤治療的重要手段之一，但僅有少數(shù)的晚期惡性腫瘤患者對(duì)免疫治療有應(yīng)答[2]。因此，發(fā)現(xiàn)有效的生物標(biāo)志物應(yīng)用惡性腫瘤治療尤為重要。甲狀腺自身抗體是身體自身免疫系統(tǒng)失調(diào)產(chǎn)生的某些免疫球蛋白，可能對(duì)甲狀腺造成一定破壞。研究[3-4]指出，針對(duì)轉(zhuǎn)移性腎癌患者，在治療期間甲狀腺自身抗體水平較高，提示甲狀腺功能異常，甲狀腺體自身病變導(dǎo)致的甲狀腺激素合成、分泌減少，導(dǎo)致甲狀腺功能障礙，出現(xiàn)低代謝狀態(tài)，可能影響ICIs治療療效。但在ICIs治療期間，甲狀腺毒性的發(fā)生和甲狀腺抗體狀態(tài)是否可能預(yù)測(cè)ICIs治療惡性腫瘤患者的治療結(jié)果尚不清楚[5-6]。本研究探討抗甲狀腺抗體在ICIs治療晚期惡性腫瘤臨床療效評(píng)估的預(yù)測(cè)價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年7月－2021年7月本院收治的78例惡性腫瘤患者，男44例，女34例；年齡37～76歲，平均（53.24±5.31）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）16.12 ～ 26.21 kg·m-2，平均（23.21±3.12）kg·m-2；吸煙12例，飲酒13例；自身免疫性疾病家族史14例，肝病家族史9例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理會(huì)審批通過。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤[7]，且為III-IV期，參照《免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療惡性腫瘤的PET/CT評(píng)價(jià)專家共識(shí)（2020版）》[8]行ICIs治療；2）根據(jù)RESIT評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，至少有1個(gè)可測(cè)量病灶，包括原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶或淋巴結(jié)；3）甲狀腺功能正常；4）均接受促甲狀腺素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、TPO-Ab、TG-Ab及TR-Ab檢查；5）KPS評(píng)分60分以上；6）患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）意識(shí)不清或精神障礙患者；2）妊娠期或哺乳期女性；3）伴有嚴(yán)重臟器功能障礙者；4）原發(fā)性甲狀腺相關(guān)疾??；5）其他可能影響甲狀腺功能的疾病患者。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 收集患者性別、體質(zhì)量指數(shù)、年齡、自身免疫性疾病家族史、肝病家族史、吸煙、飲酒、糖尿病、高脂血癥、有無接受靶向治療、高血壓、腫瘤類型、ICIs種類、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移資料。

1.3.2 TSH、FT3、FT4檢測(cè) 治療1個(gè)周期后，采用放射免疫分析法檢測(cè)TSH、FT3、FT4，采用由武漢賽培生物科技有限公司提供的試劑盒，貨號(hào)分別為SP10791、SP1055、SP10802，按說明書操作，采用電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析儀（羅氏公司，型號(hào)：Cobase 601）進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.3 抗甲狀腺過氧化物抗體、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺刺激性免疫球蛋白檢測(cè) 治療1個(gè)周期后，抽取空腹靜脈血4 mL，離心，分離，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)抗甲狀腺過氧化物抗體（TPO-Ab）水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，貨號(hào)為ml025777；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）、甲狀腺刺激性免疫球蛋白（TR-Ab）水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，貨號(hào)分別為ml059945、ml060015。采用美國(guó)雅培公司的Abbott Axsym化學(xué)發(fā)光免疫分析儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.4 ICIs治療 患者均接受至少3個(gè)周期ICIs。ICIs治療包括使用PD-1/PD-L1抗體。

1.4 療效評(píng)估

采用實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估[9]。完全緩解：所有的癥狀、體征完全消失至少4周；部分緩解：目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑縮小≥30%或病灶最大直徑和最大垂直徑的乘積縮小≥50%，體征完全消失至少4周、疾病穩(wěn)定：病情無明顯變化至少4周，估計(jì)腫瘤大小減少＜50%，疾病進(jìn)展：有新病變出現(xiàn)，或原有病變估計(jì)＞25%。治療客觀有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，t檢驗(yàn)，采用Logistic回歸分析治療1個(gè)周期后ICIs治療效果的影響因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線以分析治療1個(gè)周期后不同指標(biāo)預(yù)測(cè)ICIs治療惡性腫瘤臨床療效的效能，以非參數(shù)秩和法檢驗(yàn)曲線下面積（AUC）差異。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ICIs治療惡性腫瘤臨床療效結(jié)果

在ICIs治療惡性腫瘤3個(gè)周期后，完全緩解6例、部分緩解42例、疾病穩(wěn)定20例、疾病進(jìn)展10例，ICIs治療客觀有效率為61.53%（48/78）。

2.2 ICIs治療惡性腫瘤臨床患者TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、TG-Ab及TR-Ab水平比較

治療1個(gè)周期后，ICIs治療有效患者FT3、TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab水平均低于治療無效患者（P＜0.05），見表1。

表1 ICIs治療惡性腫瘤臨床患者TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、TG-Ab及TR-Ab水平比較（±s ）

表1 ICIs治療惡性腫瘤臨床患者TSH、FT3、FT4、TPO-Ab、TG-Ab及TR-Ab水平比較（±s ）

注：與治療無效比較，# P＜0.05，△△△P＜0.001

因素 治療無效（n = 30）治療有效（n = 48）TSH/（μIU·mL-1） 5.15±0.92 5.19±0.95 FT3/（pmoL·L-1） 4.66±0.85 2.56±0.35△△△FT4/（pmoL·L-1） 15.18±2.65 15.00±2.58 TPO-Ab/（ng·mL-1） 180.52±29.03 165.00±25.58#TG-Ab/（ng·mL-1） 53.15±9.55 41.55±7.35△△△TR-Ab/（ng·L-1） 20.55±3.21 13.68±2.48△△△

2.3 TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab水平與ICIs治療惡性腫瘤臨床療效的關(guān)系

ICIs治療無效患者女性、自身免疫性疾病家族史、肝病家族史、吸煙、飲酒、糖尿病、高脂血癥、高血壓人數(shù)、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、程序性死亡配體（PD-L1）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、接受靶向治療人數(shù)占比高于治療有效患者，治療無效患者FT3、TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab均高于治療有效患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。經(jīng)Logistic回歸分析，結(jié)果顯示FT3、TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均是ICIs治療惡性腫瘤臨床療效的影響因素（P＜0.05）。見表3。

表2 2組可能影響因素對(duì)比（±s ） 例（%）

表2 2組可能影響因素對(duì)比（±s ） 例（%）

注：與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比較，# P＜0.05

可能因素 治療無效（n = 30）治療有效（n = 48）性別男16（53.33） 28（58.33）女14（46.67） 20（41.67）體質(zhì)量指數(shù)（images/BZ_39_658_1237_687_1274.png±s ）/（kg·m-2）24.22±4.09 22.83±3.89年齡（images/BZ_39_658_1237_687_1274.png±s ）/歲 54.88±9.85 52.31±8.25自身免疫性疾病家族史 4（13.33） 10（20.83）肝病家族史 2（6.67） 7（14.58）吸煙 4（13.33） 8（16.67）飲酒 5（16.67） 8（16.67）糖尿病 9（30.00） 13（27.08）高脂血癥 8（26.67） 12（25.00）高血壓 9（30.00） 12（25.00）腫瘤類型鱗狀細(xì)胞癌 14（46.67） 19（39.58）腺癌 16（53.33） 29（60.42）ICIs種類PD-L1 15（50.00） 14（29.17）抗程序性死亡受體l 15（50.00） 34（70.83）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有14（46.67） 12（25.00）#無16（53.33） 36（75.00）有無接受靶向治療有15（50.00） 20（41.67）無15（50.00） 28（58.33）

表3 Logistic多元回歸分析

2.4 TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab對(duì)ICIs治療惡性腫瘤臨床療效的預(yù)測(cè)價(jià)值

TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab聯(lián)合預(yù)測(cè)ICIs治療惡性腫瘤臨床療效的特異度、AUC均高于單獨(dú)預(yù)測(cè)（靈敏度：χ2= 4.043，P= 0.009；χ2= 7.680，P= 0.006；χ2= 7.680，P= 0.006；AUC：Z= 5.678，P= 0.009；Z= 1.632，P= 0.002；Z= 2.854，P= 0.003），靈敏度與單獨(dú)預(yù)測(cè)對(duì)比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.364，P= 0.243；χ2= 0.739，P= 0.390；χ2= 0.000，P= 1.000），見表4，圖1。

表4 TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab對(duì)ICIs治療惡性腫瘤臨床療效的預(yù)測(cè)分析

圖1 TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab對(duì)ICIs治療惡性腫瘤臨床療效的ROC曲線

3 討論

惡性腫瘤是主要由控制細(xì)胞生長(zhǎng)增殖機(jī)制失常而引起的疾病。惡性腫瘤的特點(diǎn)是癌細(xì)胞無限制、無止境地增殖，壓迫、侵犯周圍組織及器官，而后通過血液、淋巴道轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處組織器官，進(jìn)而使人體產(chǎn)生一系列癥狀，常表現(xiàn)為消瘦、無力、貧血以及嚴(yán)重的臟器功能受損等，影響患者的日常生活。近年來，靶向程序性細(xì)胞死亡受體和配體的免疫檢查點(diǎn)抑制劑改變了晚期癌癥的治療方式。免疫治療的進(jìn)展極大地推動(dòng)了人類抗腫瘤的歷程，使部分晚期腫瘤患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存，甚至治愈的可能。新型抗腫瘤藥物ICIs的應(yīng)用越來越廣泛，但I(xiàn)CIs治療期間甲狀腺抗體狀態(tài)是否可能預(yù)測(cè)ICIs治療患者的治療效果尚不清楚。有報(bào)道[10]指出，ICIs治療有效率約為51%～63%，本研究中ICIs客觀有效率為61.53%，與上述報(bào)道數(shù)據(jù)接近，提示ICIs治療惡性腫瘤具有一定的臨床療效。本研究進(jìn)一步探討抗甲狀腺抗體聯(lián)合檢測(cè)在ICIs治療晚期惡性腫瘤臨床療效的相關(guān)性，以期指導(dǎo)臨床選擇ICIs的治療優(yōu)勢(shì)人群，同時(shí)觀察抗甲狀腺抗體在ICIs治療晚期惡性腫瘤臨床療效評(píng)估的預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ICIs治療有效患者FT3、TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab水平均低于治療無效患者，提示晚期惡性腫瘤患者的FT3、TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab水平較高。臨床研究[11-13]指出，晚期惡性腫瘤患者由于自身組織完整性破壞，血甲狀腺素結(jié)合抑制物大量滲入血液循環(huán)，通過與甲狀腺結(jié)合球蛋白結(jié)合，降低FT3水平。TPO-Ab是臨床上常用來檢查甲狀腺疾病病因的一個(gè)抗體。研究[14-16]發(fā)現(xiàn)，TPO-Ab作為橋本甲狀腺疾病的標(biāo)志性抗體，通過與TPO-Ab受體結(jié)合可誘導(dǎo)晚期惡性腫瘤患者內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，引發(fā)甲狀腺免疫性損傷，其水平表達(dá)上升。血清Tg-Ab水平與甲狀腺癌的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，在甲狀腺良性結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的鑒別診斷中有重要的臨床價(jià)值[17]。研究[18-19]指出，惡性腫瘤患者中TR-Ab水平明顯增加，可作為腫瘤病變的標(biāo)志。TR-Ab是一種多克隆抗體，包括甲狀腺刺激性抗體和甲狀腺刺激阻滯性抗體，TR-Ab在判斷晚期惡性腫瘤患者預(yù)后方面有著較為廣泛地應(yīng)用。

本研究發(fā)現(xiàn)，抗甲狀腺抗體TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab均是ICIs治療晚期惡性腫瘤臨床療效的影響因素，提示抗甲狀腺抗體TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab與ICIs治療晚期惡性腫瘤臨床療效有關(guān)。血清TPOAb、TG-Ab增高，提示甲狀腺功能減退由自身免疫性甲狀腺炎所致，TPO-Ab是臨床上常用來檢查甲狀腺疾病病因的一個(gè)抗體，在甲狀腺合成過程當(dāng)中所必需的酶。如果出現(xiàn)甲狀腺過氧化物酶抗體，標(biāo)志著伴有甲狀腺功能損害，或者潛在損害。研究[20]表明，TPO-Ab水平在評(píng)估ICIs治療惡性腫瘤臨床療效的發(fā)生中具有重要價(jià)值。近年來，TPO-Ab水平高表示甲狀腺功能亢進(jìn)，是反映甲狀腺功能敏感的指標(biāo)。在腫瘤病變中，TG-Ab表達(dá)水平增加，并且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[21]。

本研究發(fā)現(xiàn)，TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab聯(lián)合預(yù)測(cè)ICIs治療晚期惡性腫瘤臨床療效的靈敏度和AUC均高于單獨(dú)預(yù)測(cè)，特異度則與單獨(dú)預(yù)測(cè)相當(dāng)，提示TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab均對(duì)ICIs治療晚期惡性腫瘤臨床療效具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，聯(lián)合預(yù)測(cè)效能高于各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測(cè)效能。聯(lián)合預(yù)測(cè)可從不同層面對(duì)患者治療效果進(jìn)行評(píng)估，提高了預(yù)測(cè)靈敏度，且特異度并未明顯削弱。因此，臨床上通過聯(lián)合監(jiān)測(cè)TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab，有助于對(duì)ICIs治療晚期惡性腫瘤臨床療效進(jìn)行早期評(píng)估。

綜上所述，ICIs治療有效患者甲狀腺自身抗體TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab水平均下降，且患者ICIs治療有效率為61.53%，治療無效患者TPO-Ab、TGAb、TR-Ab水平均高于治療有效患者，甲狀腺自身抗體TPO-Ab、TG-Ab、TR-Ab聯(lián)合對(duì)ICIs治療晚期惡性腫瘤患者臨床療效預(yù)測(cè)效能良好，可有效預(yù)測(cè)惡性腫瘤的發(fā)生。