李越然，許慧芳，楊小駿，汪 盛，彭 靜，欒家杰

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院臨床藥學(xué)與藥事管理科，安徽 蕪湖 241001)

我國(guó)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》第81號(hào)文對(duì)藥品不良反應(yīng)的定義是合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)[1]，此定義表明藥品不良反應(yīng)是藥品的固有特性，任何藥物均有可能引起不良反應(yīng)。根據(jù)說(shuō)明書(shū)是否有記載及嚴(yán)重程度將藥品不良反應(yīng)分為新的一般、新的嚴(yán)重的、嚴(yán)重的和一般的。嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)(serious adverse drug reaction，SADR)指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：導(dǎo)致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；導(dǎo)致顯著的或永久的人體傷殘或器官功能損傷；導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)；導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的[2-3]。在臨床用藥過(guò)程中，發(fā)生SADR的機(jī)率較低，但是一旦發(fā)生，將對(duì)患者的身體健康損害較大，因此，醫(yī)院應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)SADR，并對(duì)出現(xiàn)此類(lèi)反應(yīng)的藥物在使用時(shí)，重點(diǎn)觀(guān)察患者用藥反應(yīng)。本文結(jié)合皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”)用藥情況，對(duì)2018～2019年上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的374例SADR報(bào)告進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，了解我院SADR發(fā)生的特點(diǎn)和規(guī)律，為降低臨床SADR的發(fā)生提供參考，指導(dǎo)臨床合理用藥，保障臨床用藥安全。

1 資料與方法

1.1 一般資料登錄“國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告系統(tǒng)”，收集我院2018年1月至2019年12月上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)報(bào)表。

1.2 方法采用回顧性分析統(tǒng)計(jì)法，從已收集的藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)中篩選出嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)，利用EXCEL對(duì)SADR報(bào)告的患者年齡、性別、涉及的藥品種類(lèi)、給藥途徑、累及器官或系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)及不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸情況等方面進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法所有計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以例(n)及百分率(%)表示。

2 結(jié)果

2.1 ADR報(bào)告分析2018年1月至2019年12月我院共上報(bào)至國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2333份ADR報(bào)告，其中SADR共374例，2018年上報(bào)153例，2019年上報(bào)221例。發(fā)生SADR的損害情形以導(dǎo)致患者住院或者住院時(shí)間延長(zhǎng)為主，占總SADR的54%，導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件占比41%，導(dǎo)致顯著的或永久的人體傷殘或器官功能損傷占5%，未見(jiàn)導(dǎo)致死亡、危及生命或致癌、致畸、致出生缺陷等現(xiàn)象。

2.2 發(fā)生SADR的患者性別與年齡分布在收集的374例SADR報(bào)表中，女性191例(占比51.06%)，男性183例(占比48.94%)，男女發(fā)生SADR比例約為1∶1。發(fā)生SADR的患者最小年齡3歲，最大年齡87歲，平均年齡(54.40±17.58)歲，其中以年齡>45歲患者為主，占75%。具體患者信息分布見(jiàn)表1。

表1 發(fā)生SADR患者的性別與年齡分布

2.3 SADR給藥途徑方式分布在收集的374例SADR中，以口服給藥和靜脈滴注給藥導(dǎo)致的SADR為主，分別占比55.88%(209例)和36.10%(135例)；其他給藥途徑導(dǎo)致的SADR依次為皮下注射所致19例(占比5.08%)；靜脈注射所致7例(占比1.87%)；泵內(nèi)注射所致2例(占比0.53%)；皮內(nèi)注射與鞘內(nèi)注射所致SADR各1例(占比0.27%)。

2.4 發(fā)生SADR的藥品種類(lèi)及分布根據(jù)第18版《新編藥物學(xué)》的藥品品種分類(lèi)，在收集的374例SADR中，共涉及144個(gè)藥品，11個(gè)藥品種類(lèi)，其中位居前三的藥品品種分別是內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥(占比23.26%)、抗感染藥(占比22.46%)和抗腫瘤藥(占比19.52%)，具體其他藥品種類(lèi)與構(gòu)成比見(jiàn)表2。

表2 SADR涉及藥品種類(lèi)及分布

2.5 發(fā)生SADR累及器官/系統(tǒng)及具體臨床表現(xiàn)374例SADR中，有部分藥品不良反應(yīng)累及多個(gè)器官或系統(tǒng)，因此共累及損害器官或系統(tǒng)389例次，多于報(bào)告病例數(shù)。其中以皮膚及其附件損害位居第一位，共117例次，占比30.08%，其次是胃腸系統(tǒng)損害，占比16.71%。其他損害信息詳見(jiàn)表3。

表3 SADR累及器官或系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

3 討論

3.1 SADR的發(fā)生與患者性別、年齡的關(guān)系由表1可知，在收集的374例SADR報(bào)表中，女性例數(shù)稍多于男性，但是在比例上并無(wú)明顯差異。從年齡層面來(lái)看，發(fā)生SADR的患者最小年齡3歲，最大年齡87歲，年齡在45歲以上的患者發(fā)生SADR的比例較大，占總體75%，且隨著年齡的增長(zhǎng)，SADR發(fā)生的比例也隨之增加，這與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[4-5]，這可能與45歲以上的老年患者，隨著年齡增長(zhǎng)，身體各項(xiàng)系統(tǒng)或功能呈“下坡趨勢(shì)”，機(jī)體機(jī)能逐漸減退等原因有關(guān)，如肝腎功能減退，服用藥物后，藥物在體內(nèi)代謝、消除速率降低，導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，容易發(fā)生藥物不良反應(yīng)；同時(shí)，這個(gè)年齡階段是各種疾病高發(fā)階段，導(dǎo)致老年患者基礎(chǔ)疾病較多，服用藥品品種、數(shù)量相對(duì)增多，增加SADR發(fā)生的概率；另外，老年患者由于記憶功能降低，服用藥物依從性降低等，均會(huì)增加SADR發(fā)生率[6]。因此，醫(yī)師或臨床藥師要密切關(guān)注老年患者用藥情況，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者病理生理特征及具體情況開(kāi)具藥物，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥方案；藥師應(yīng)為患者提供全面的用藥指導(dǎo)及用藥監(jiān)護(hù)，確?；颊哂盟幇踩苊馑幬锊涣挤磻?yīng)發(fā)生。

3.2 SADR與藥物給藥途徑的關(guān)系在收集的374例SADR中，引發(fā)SADR的主要途徑是口服給藥方式，其次是靜脈滴注給藥方式，這與吳文利等人的研究結(jié)果一致[7]?？诜o藥導(dǎo)致不良反應(yīng)可能與藥物本身有關(guān)，藥品刺激性較大，口服后對(duì)肝臟、胃腸等有一定的刺激或損害[8]。靜脈滴注是臨床住院患者較常見(jiàn)的給藥途徑，藥物有效成分或雜質(zhì)經(jīng)過(guò)靜脈給藥，直接進(jìn)入人體血液循環(huán)，血藥濃度較高、滴注速度過(guò)快以及藥品配置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)導(dǎo)致藥物變性等均會(huì)導(dǎo)致SADR的發(fā)生[9-10]。另外，可能與醫(yī)護(hù)人員的工作失誤有關(guān)，如醫(yī)生在開(kāi)具處方時(shí)，醫(yī)囑不清晰；病區(qū)護(hù)士在給患者調(diào)配藥物時(shí)，未及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物之間的配伍禁忌；醫(yī)護(hù)溝通不到位，護(hù)士沒(méi)有理解醫(yī)生的用藥交待；藥師對(duì)患者用藥宣教或指導(dǎo)的缺乏等原因。也可能與患者服用藥物的依從性有關(guān)，如自行加減或停用藥品，導(dǎo)致病情反復(fù)或引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。大部分文獻(xiàn)證實(shí)[2,5,11]靜脈滴注給藥途徑是導(dǎo)致SADR的主要方式，應(yīng)注意掌握靜脈給藥的指證，遵循“能口服不靜滴”原則，把握正確的靜脈滴注速度與濃度等。但是，口服給藥也需要重點(diǎn)關(guān)注，對(duì)于有刺激性的藥品，若不受食物影響，建議可以飯后服用，并且藥師要進(jìn)行正確的用藥教育與監(jiān)護(hù)，確認(rèn)患者掌握正確的用藥時(shí)間、劑量等。

3.3 涉及SADR的藥品種類(lèi)發(fā)生SADR主要藥品是內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥和抗感染藥，內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥居于首位可能與我院內(nèi)分泌科患者居多有關(guān)，且大部分屬于中老年患者[12]。發(fā)生SADR的藥品主要是胰島素與口服降糖藥，這可能與藥物劑量或藥物之間存在相互作用有關(guān)，如注射胰島素時(shí)劑量偏高，則可能由于低血糖導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)[13]?？垢腥舅幇l(fā)生SADR的主要藥品有青霉素類(lèi)和頭孢類(lèi)，其可能與它自身結(jié)構(gòu)有關(guān)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有的β-內(nèi)酰胺環(huán)，在降解過(guò)程中，容易誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)[14-15]，并且由于此類(lèi)抗菌藥在臨床應(yīng)用的比較廣泛，所以更容易發(fā)生ADR，因此對(duì)其不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)一直受到重點(diǎn)關(guān)注。不管是內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥還是抗感染藥物等，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)該按照國(guó)家對(duì)藥品管理的有關(guān)要求，監(jiān)測(cè)藥品使用的適宜性、規(guī)范性，保證臨床合理用藥。

3.4 SADR累及器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)由表3的數(shù)據(jù)分析可知，374例SADR中累及多個(gè)器官或系統(tǒng)，其中以皮膚及附件損害和胃腸系統(tǒng)損害為主。皮膚及附件損害主要臨床表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、蕁麻疹，胃腸系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為嘔吐、消化道出血、惡心、腹瀉等癥狀。這兩種器官或系統(tǒng)損害在臨床易于發(fā)現(xiàn)與診斷，而對(duì)于血液系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)等的ADR發(fā)生，臨床表現(xiàn)無(wú)法直觀(guān)判斷，需要借助實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)或影像學(xué)等手段輔助診斷ADR的發(fā)生，因此，臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)對(duì)能夠引起隱密性系統(tǒng)損害的藥物重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的不良反應(yīng)。

綜上所述，SADR的發(fā)生與諸多因素有關(guān)，如患者自身情況、給藥劑量與給藥途徑、藥物之間存在的相互作用等。雖然，SADR在臨床發(fā)生的機(jī)率相對(duì)較低，但是一旦發(fā)生，其損害的器官或系統(tǒng)涉及廣泛、危害性極大，加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響預(yù)后，同時(shí)造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)。為了預(yù)防和避免SADR的發(fā)生，臨床醫(yī)生為患者選擇治療方案時(shí)，應(yīng)充分考慮患者的個(gè)體情況，結(jié)合藥物的說(shuō)明書(shū)、適應(yīng)癥及ADR等方面，選擇個(gè)體化治療方案，既要考慮療效，也要考慮是否會(huì)引起不良反應(yīng)的發(fā)生。另外，目前臨床醫(yī)生和護(hù)士對(duì)ADR的監(jiān)測(cè)及上報(bào)意識(shí)非常薄弱，醫(yī)院應(yīng)加深醫(yī)護(hù)人員對(duì)ADR的認(rèn)知和防范，加強(qiáng)其對(duì)ADR監(jiān)測(cè)工作的重視，積極開(kāi)展ADR的監(jiān)測(cè)工作，以利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)ADR的發(fā)生，避免以后類(lèi)似不良反應(yīng)的發(fā)生，從而保證患者用藥安全。