陳瑞林，孫琳林，張 穎，雷小紅，趙志軒

(1.牡丹江醫(yī)學院；2.牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院，黑龍江 牡丹江 157011；3.重慶市梁平區(qū)人民醫(yī)院，重慶 405200)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是臨床常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一，其特征是不完全可逆和進行性氣流受限的慢性氣道炎癥性疾病。相關統(tǒng)計顯示，在我國40歲以上人群為該病的高發(fā)人群，發(fā)病率高達9.4%[1]，且該發(fā)病率仍在不斷增加，在此基礎上，每年可能會出現0.5～3.5次的急性加重期[2]，若不能及時治療可導致肺性腦病、肺心病等嚴重并發(fā)癥，致死率極高。雖然，AECOPD的發(fā)病機制尚未明確，但炎癥因子引起的氣道和肺實質性的受損在AECOPD的發(fā)展過程中的起了關鍵作用[3]?？扇苄阅蚣っ感屠w溶酶原激活物受體(soluble urokinase-type plasminogen activator receptor，suPAR)屬于尿激酶型纖溶酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator，uPA)系統(tǒng)，能夠反映炎癥情況，且其水平較穩(wěn)定[4]，參與感染、腎臟、腫瘤等多種疾病[5]發(fā)病過程。但ACCOPD與suPAR的相關性報道較少。本研究旨在通過檢測AECOPD患者血清suPRA水平，探討其用于AECOPD不同臨床分級中的意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入2020年10月至2021年9月間在牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院就診并確診AECOPD患者93例(年齡均≥50歲)作為急性組，根據AECOPD臨床分級分為Ⅰ級、Ⅱ級以及Ⅲ級，同期納入33例于我院體檢科的健康人作為健康組(年齡均≥50歲)。AECOPD的診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2021年修訂版)》的相關標準[2]。該研究在我院倫理委員會批準和患者簽署知情同意書后進行。納入標準：(1)符合AECOPD的診斷標準；(2)無精神及認知功能異常；(3)能完全配合整個試驗過程。排除標準：(1)患有或合并有COPD以外的肺部疾病(如哮喘、如肺結核、肺間質纖維化等)；(2)存在或合并有自身免疫性疾??；(3)在入院前已進行口服或靜點抗生素等途徑行抗感染；(4)存在腫瘤或其他部位感染者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 詳細記錄所有納入人員的姓名、性別、年齡、癥狀及體征、病程、臨床診斷，并詳細詢問既往慢性疾病病史、手術史、職業(yè)及粉塵接觸史及吸煙史等。

1.2.2 suPAR檢測方法 收集所有急性組患者于入院當天治療前及經系統(tǒng)治療7 d后，于外周靜脈用真空管采集血標本3 mL，將血標本放置于離心機，離心速度3000轉/min，離心5 min，后用移液器將上清液移至EP管中，并保存于-80 ℃超低溫冰箱。在健康體檢當天采集健康人外周靜脈血標本3 mL，具體操作及注意事項同急性組。血清suPAR采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA法)檢測，試劑盒選用上海篤瑪生物科技有限公司生產的人血清suPAR試劑盒，按照說明書操作，使用美國Molecular Devices公司所產的酶標儀進行吸光度測定，根據標準校正曲線計算各個樣本濃度。

1.2.3 血常規(guī)、hs-CRP、PCT及動脈血氣分析 血常規(guī)、hs-CRP(參考范圍 0.0～5.0 mg/L)、PCT(參考范圍 0.0～0.5 ng/mL)均由牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院檢驗科測定?；颊呷朐寒斕熘委熐斑M行橈動脈穿刺，使用沃芬醫(yī)療設備國際貿易有限公司生產的血氣分析儀(GEM Premier 3000)，由同一技術人員嚴格按照要求采集測定，記錄pH、PaO2及PaCO2。

1.2.4 慢阻肺患者自我評估測試(CAT)評分表 采用由瓊斯教授[6]于2009年成功編制的CAT評分表，經學者翻譯成中文版COPD患者生活質量CAT評分表，該表共包括8個問題：6項主觀指標(咳嗽、咳痰、胸悶、睡眠、精力、外出信心)和2項耐受力評價指標(家庭內活動、精力)?；颊吒鶕陨淼膶嶋H情況自行完成評分，每個項目按照程度由輕到重作出相應評分(0～5分)，評分總范圍為0～40分。輕微影響(0～10分)，中等影響(11～20分)，嚴重影響(21～40分)，CAT評分越高，表示生活質量越差。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析，服從正態(tài)分布的計量資料采用“均數±標準差”描述，采用單因素方差分析(ANOVA)比較各組之間差異；不服從正態(tài)分布的計量資料采用中位數(四分位數間距)M(IQR)描述，采用Kruskal-Wallis檢驗及Wilcoxon符合秩檢驗比較各組之間差異。計數資料采用相對比描述，采用卡方檢驗進行比較差異。治療前與治療后采用重復測量方差分析比較差異性。服從正態(tài)分布的相關性分析可采用Pearson相關分析，不服從正態(tài)分布，則采用Spearman秩相關分析，以P<0.05判定為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

1.1 一般資料比較入選AECOPD急性組患者93例，根據AECOPD臨床分級分為Ⅰ級、Ⅱ級以及Ⅲ級各31例。在Ⅰ級中，有男19例，女12例，有吸煙16例，無吸煙15例，平均年齡為(72.45±9.07)歲，體重指數(BMI)為(22.78±4.39)kg/m2；在Ⅱ級中，有男19例，女12例，有吸煙18例，無吸煙13例，平均年齡為(72.10±8.88)歲，體重指數(BMI)為(22.47±4.58)kg/m2；在Ⅲ級中，有男17例，女14例，有吸煙20例，無吸煙11例，平均年齡為(71.06±8.50)歲，體重指數(BMI)為(21.44±4.29)kg/m2。健康組33例，男17例，女16例，有吸煙14例，無吸煙19例，平均年齡為(68.18±8.40)歲，體重指數(BMI)為(23.30±4.14)kg/m2。四組受試者基線資料相比，均P>0.05，見表1。

表1 急性組與健康組的一般資料比較

1.2 不同級別治療前的血清suPAR、hs-CRP、PCT和CAT評分的比較在不同級別中治療前的血清suPAR、hs-CRP、PCT水平和CAT評分比較，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。其中治療前的血清suPAR水平明顯高于健康組，且隨著病情加重其水平越高，各級間均具有顯著差異(均P<0.05)；在急性組中，隨著病情加重，hs-CRP水平逐漸升高，但只有Ⅰ級和Ⅲ級的hs-CRP水平存在顯著差異(P<0.05)；在急性組中Ⅱ級和Ⅲ級的PCT水平不存在顯著差異，但均顯著高于Ⅰ級(均P<0.05)；在急性各級之間的CAT評分均有差異(均P<0.05)，且隨病情加重評分越高，見表2。

表2 不同級別的治療前血清suPAR、hs-CRP、PCT水平和CAT評分的比較[M(IQR)]

1.3 急性組不同級別治療前、后血清suPAR的比較在急性期各級別中級別與時間存在交互作用(P<0.05)；級別主效應具有顯著差異(P<0.05)；治療主效應具有顯著差異(P<0.05)，其中Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級的治療前與治療后的血清suPAR逐漸升高，差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表3。

表3 急性組治療前、后血清suPAR的比較(M(IQR))

1.4 血清suPAR與hs-CRP、PCT及CAT評分的相關性血清suPAR與hs-CRP、PCT及CAT評分呈正相關(均P<0.05)，見表4。

表4 血清suPAR與hs-CRP、PCT及CAT評分的相關性

3 討論

AECOPD是臨床常見的慢性呼吸道系統(tǒng)疾病，其特征為持續(xù)呼吸道癥狀和不可逆氣流受限，并且發(fā)病率正在逐年上升。世界衛(wèi)生組織(WHO)報道，預計在未來40年內COPD的患病率將上升，到2060年，每年可能會540萬人死于COPD及其相關疾病[7]。在COPD疾病發(fā)展過程中AECOPD是個重要階段，是導致患者病情惡化、呼吸功能衰竭及死亡的重要原因，因此，及時評估病情嚴重程度是AECOPD治療的重點。目前，對入院患者病情嚴重程度的評估主要基于患者的臨床癥狀及體征、肺功能測定及既往病情等情況進行評估，但大多數患者在入院時往往難以進行肺功能測定，本研究對AECOPD患者根據入院時的癥狀、體征以及血氣分析情況進行臨床分級，對AECOPD病情嚴重程度評估還是比較實用的，同時為彌補肺功能檢測的缺點還需要繼續(xù)進行其他探索。已經有研究發(fā)現[8-10]，COPD患者中存在纖溶酶原激活系統(tǒng)(尤其是uPA系統(tǒng))，uPA系統(tǒng)可以誘導炎癥和組織重塑，包括肺實質破壞和小氣道纖維化，uPAR在COPD患者小氣道上皮中高表達，是參與COPD患者小氣道上皮-間葉細胞轉化過程的調節(jié)因子，但由于取材等因素限制了其在臨床上的應用。而uPAR在炎癥的刺激下會脫落而形成可溶性形式的suPAR，可以在血液、尿液等其他體液中檢測到，并且它是非常穩(wěn)定，其血清濃度不受晝夜節(jié)律變化及食物的影響[4]，因此可以作為一個評估病情嚴重程度很好的指標。

本探究結果顯示，急性組的血清水平較健康組明顯升高，且隨著嚴重分級上升，血清suPAR水平不斷升高；急性組的血清suPAR水平與hs-CRP及PCT成正相關，急性組的Ⅲ級hs-CRP及PCT水平明顯高于Ⅰ級，這表明血清suPAR在AECOPD疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。胡忠等[11]研究發(fā)現在AECOPD患者中隨著GOLD 分級的上升，suPAR水平會增加，炎性因子水平越高；白玉霞等[12]發(fā)現AECOPD患者的血清suPAR水平高于穩(wěn)定期COPD患者，并且明顯高于正常人群，都進一步證明suPAR可用于評估AECOPD的病情嚴重程度。既往有很多研究顯示[13-14]，在AECOPD患者中發(fā)現hs-CRP及 PCT水平較正常人群明顯升高，并且這兩項指標目前常用于AECOPD的臨床診斷、病情嚴重評估及指導抗生素使用，同時suPAR與hs-CRP和PCT成正相關。分析原因：可能是COPD急性加重使機體炎癥反應加劇，從而使hs-CRP和PCT水平升高，而在炎癥的刺激下中性粒細胞和巨噬細胞等表面的uPAR會脫落形成suPAR；同時uPAR還參與了小氣道上皮-間葉細胞轉化過程，加速了肺纖維化過程，從而引起血清suPAR水平上升。因此從側面證明suPAR可能具有在AECOPD中診斷及評估病情等臨床價值。

本研究結果顯示，與第1天相比，治療7 d后測得的血清suPAR水平顯著降低，這說明血清suPAR有用于評價患者治療反應的價值，Aziz Gumus等[15]和Gehan Hassan AboEl-Magd等[16]在研究suPAR治療前與治療后的差異中，也得到了相同的結論；更是有研究者發(fā)現[17-18]，當患者血清suPAR水平進一步升高時，再次住院率和死亡率增高，并且在鑒別不良結局方面優(yōu)于CRP。因此，血清suPAR的測定有助AECOPD的隨訪和治療反應的監(jiān)測，有可能成為AECOPD預后的一個有價值的生物標志物。本研究結果顯示，血清suPAR水平與CAT評分成正相關，且隨著suPAR水平升高，評分越高，CAT評分可以反映COPD患者生活質量和病情嚴重程度，這與盧翠蓮等[19]的研究結果一致，可以進一步說明suPAR水平在COPD病情過程中發(fā)揮重要的作用。

綜上所述，我認為血清suPAR參與了AECOPD的疾病發(fā)展過程，特別是在病情嚴重評估及治療反應方面有較好的臨床價值，但本研究也顯示了一些不足之處，如樣本量少及對血清suPAR水平變化的動態(tài)觀察需更加細化以及未進行長期隨訪等，因此血清suPAR的價值可以為AECOPD病情評估、治療提供一定的參考價值，但仍需要進一步研究。