陳圓 陳光輝

[摘要]癲癇作為常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在我國具有高發(fā)病率、高致殘率及高病死率的特點(diǎn)。50%的癲癇患者有輕度以上的情感障礙。未加干預(yù)的情感障礙可能成為患者生活質(zhì)量降低甚至自殺的高危因素。本研究將從原發(fā)病癲癇及其癲癇伴發(fā)情感障礙的可能機(jī)制、危險(xiǎn)因素、治療方案的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]癲癇;抑郁;焦慮;發(fā)病率

[中圖分類號] R742.1;R749.4? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2022）09-0066-04

Research progress of affective disorder in patients with epilepsy

CHEN? Yuan??? CHEN? Guanghui

Department of Neurology， the Shiyan Renmin Hospital， Hubei University of Medicine， Hubei， Shiyan 442000， China [Abstract] As a common neurological disease， epilepsy has the characteristics of high incidence， high disability rate and high mortality rate in our country.50% of people with epilepsy have more than mild affective disorder. Unintervened affective disorder may be a high risk factor for patients with reduced quality of life or even suicide. This article reviews the research progress on the possible mechanism， risk factors and treatment of primary epilepsy and its associated affective disorder.

[Key words] Epilepsy; Depression; Anxiety; Incidence

癲癇是一種反復(fù)發(fā)作的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。流行病學(xué)顯示，中國約有960萬人患有癲癇，每年約有40萬新發(fā)病例[1-2]。50%以上的患者有輕度以上的情緒障礙[3]，主要表現(xiàn)為焦慮、抑郁。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，社會(huì)心理因素在癲癇的發(fā)生與治療中受到重視，本文旨在總結(jié)癲癇伴發(fā)情感障礙的研究進(jìn)展，為今后臨床醫(yī)師對患者進(jìn)行有效心理干預(yù)提供參考。1癲癇發(fā)病機(jī)制及治療

癲癇是一種神經(jīng)元高度同步化異常放電所致的綜合征。癲癇癥狀發(fā)作形式不一，大多患者發(fā)作時(shí)有失神、肌肉僵直，二便失禁等癥狀。目前，我國用于治療癲癇的藥物多為乙酰脲類、巴比妥類及亞胺芪類。許多患者需終身服藥。在服藥時(shí)，需注意抗癲癇藥物引發(fā)認(rèn)知功能障礙及中樞系統(tǒng)副作用，如嗜睡、淡漠。準(zhǔn)確判斷發(fā)作類型是控制癲癇及判斷預(yù)后的先決條件。癲癇發(fā)病機(jī)制目前尚未清楚，目前以下學(xué)說獲得較廣泛認(rèn)可。

1.1神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說目前為癲癇發(fā)病的主流學(xué)說。γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid， GABA）[4]是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布于黑質(zhì)、蒼白球和下丘腦。與 GABA 作用相反，谷

氨酸（glutamate， Glu）作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在大腦正常運(yùn)行發(fā)揮重要作用。GABA 與 Glu 不平衡被認(rèn)為是癲癇發(fā)作的主要機(jī)制之一，GABA 能神經(jīng)和 Glu 能神經(jīng)傳遞目前已成為控制癲癇的重要靶點(diǎn)[5]。

1.2海馬硬化

癲癇患者解剖常見海馬硬化。因此，海馬硬化也被視為高癇性損害。在癇性發(fā)作動(dòng)物和人的海馬區(qū)，可出現(xiàn)神經(jīng)元不同程度脫失以及反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生，同時(shí)伴隨顆粒細(xì)胞分布異常和苔蘚纖維出芽[6]及異位門區(qū)顆粒細(xì)胞層彌散及細(xì)胞棘樹突出現(xiàn)，新生顆粒細(xì)胞與鄰近細(xì)胞間建立異常聯(lián)系，異常解剖提高細(xì)胞興奮性增加了癲癇易感性[7]。

1.3線粒體異常

由線粒體 DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）突變導(dǎo)致線粒體功能障礙引起的癲癇統(tǒng)稱為線粒體相關(guān)性癲癇[8]。其表現(xiàn)多種多樣[9]。線粒體相關(guān)癲癇常表現(xiàn)為藥物難治性。目前常用抗癲藥常具有線粒體毒性，應(yīng)避免使用線粒體毒性大藥物，當(dāng)懷疑患者為線粒體相關(guān)癲癇時(shí)，應(yīng)采用加巴噴丁、左乙拉西坦、拉莫三嗪等低線粒體毒性藥物。

1.4免疫因素

炎癥反應(yīng)在癲癇發(fā)生中起重要作用，神經(jīng)炎癥可直接影響腦神經(jīng)血管和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能，全身炎癥可直接作用于血腦屏障，其損傷致使腦電解質(zhì)失調(diào)，主要表現(xiàn)為細(xì)胞外鉀的增加，高濃度鉀可觸發(fā)神經(jīng)生理學(xué)改變[10]。

2癲癇與情感障礙

在我國，癲癇患者病死率為3～8/10萬人，死亡原因主要為癲癇持續(xù)狀態(tài)、并發(fā)癥致死及自殺[11]，國外一項(xiàng)調(diào)查顯示，約有11.5%的癲癇患者存有自殺行為，自殺率為普通人的10倍[12]?；颊叱霈F(xiàn)高病死率的危險(xiǎn)因素常為合并情緒障礙。癲癇伴發(fā)情感障礙不僅影響生活質(zhì)量，更危害生命健康。對此類患者應(yīng)盡早干預(yù)，提高患者的生活質(zhì)量、降低病死率。

2.1機(jī)制

國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)、反復(fù)慢性炎性因子刺激、癲癇病灶、解剖學(xué)變異均參與癲癇合并情緒障礙的發(fā)生發(fā)展。

2.1.1五羥色胺的分泌及海馬體癲癇反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致促炎因子升高，進(jìn)入血腦屏障，進(jìn)一步使下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進(jìn)，HPA 軸失調(diào)影響中縫-海馬通路五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能系統(tǒng)和去甲腎上腺素遞質(zhì)系統(tǒng)，通過減少5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體和降低5-HTl 受體的敏感性導(dǎo)致抑郁[13]，而去甲腎上腺素系統(tǒng)也是參與情感的神經(jīng)遞質(zhì);持續(xù)高含量激素使海馬神經(jīng)元嚴(yán)重壞死，發(fā)生空泡化變性，影響其心境調(diào)節(jié)的功能[14]。高糖皮質(zhì)醇與抑郁癥相關(guān)，研究者利用 RU486阻斷長期誘發(fā)癲癇的小鼠模型糖皮質(zhì)激素受體，其發(fā)作的頻率較前減少[15]，其抑郁癥狀也減輕，有望恢復(fù)野生小鼠特征[16-17]。? 2.1.2 GABA 及 Glu 的含量難治性癲癇的一種類型為局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良（focal cortical dysplasia， FCD），F(xiàn)CD 是由神經(jīng)元異常遷移引起的新皮質(zhì)畸形，可引起早期耐藥癲癇。Gong 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CD 病灶區(qū)較正常區(qū)域 GABA 水平升高，提示 GABA 可能在 FCD 所致癲癇發(fā)病中起作用?；颊吆徒】嫡弑容^，谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)速度慢，導(dǎo)致谷氨酰胺減少，Glu 含量增加。廖繼武等[19]對抑郁癥急性發(fā)作人群進(jìn)行血清、腦脊液中 GABA、Glu 采集，結(jié)果支持抑郁癥發(fā)作期興奮性神經(jīng)元功能增強(qiáng)而抑制性神經(jīng)元功能減退這一假說，抑郁癥患者血漿、腦脊液中 Glu 水平明顯增高，GABA 水平降低，與情緒障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)。這證明 GABA 及 Glu 的含量在癲癇及抑郁共病起重要作用，并有望作為治療癲癇合并情緒障礙切入點(diǎn)。

2.1.3癲癇原發(fā)灶癲癇病灶與神經(jīng)精神癥狀相關(guān)。顳葉關(guān)乎人的記憶、情緒等高級精神神經(jīng)運(yùn)動(dòng)，因此，顳葉癲癇（tem-poral lobe epilepsy， TLE）患者極易出現(xiàn)抑郁障礙[20-21]。郭馨文等[22]收集 TLE 患者腦電圖發(fā)現(xiàn)患者發(fā)作間歇期腦電功率值的變異性越大，越有可能出現(xiàn)抑郁、焦慮，為癲癇共病抑郁障礙提供神經(jīng)電生理證據(jù)。TLE 患者藥物控制不佳易發(fā)展為耐藥性癲癇。張淑敏等[23]利用氯化鋰-毛果蕓香堿制備癲癇小鼠模型可模擬人類 TLE 的神經(jīng)病變與行為學(xué)改變。與藥敏組相比，耐藥組小鼠認(rèn)知功能減退并易出現(xiàn)躁動(dòng)、抑郁等情緒，進(jìn)一步提示耐藥性癲癇可使認(rèn)知功能受損，發(fā)生情感障礙的可能性變大。

3癲癇伴發(fā)情緒障礙有多重危險(xiǎn)因素

3.1年齡

癲癇對各年齡段患者均造成負(fù)性影響。兒童癲癇伴發(fā)情感障礙的影響主要在于其人際交往及社會(huì)認(rèn)知能力[24]，有研究利用采用眼基礎(chǔ)情緒識別任務(wù)（EBEDT）系統(tǒng)對患有癲癇伴中央顳區(qū)棘波的兒童進(jìn)行監(jiān)測。結(jié)果顯示，在良性癲癇病發(fā)作時(shí)患兒存在情緒功能障礙，主要表現(xiàn)為悲傷、恐懼和厭惡，癲癇得到控制后，情緒障礙可逆性緩解[25]。家長的負(fù)面情緒可將負(fù)面情緒從行為傳達(dá)給患兒[26]。老年人癲癇發(fā)病率高且常合并心腦血管疾病，也成為并發(fā)情感障礙的高危群體，11%的老年患者有自殺行為[27]。研究顯示，老年患者情感障礙的嚴(yán)重程度與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥相關(guān)，有并發(fā)癥的老年人即使正規(guī)用藥，癲癇得到控制，但仍難以擺脫情緒障礙[28]。

3.2性別

癲癇男女發(fā)病率均等，但女性癲癇（women with epilepsy， WWE）伴發(fā)情感障礙概率較高，又以育齡期女性為主，這與其生理特點(diǎn)相關(guān)，癲癇及抗癲癇藥物均可引起下丘腦-垂體-卵巢軸系統(tǒng)異常，使癲癇女性更易患多囊卵巢綜合征、高雄激素血癥、性功能障礙等生殖內(nèi)分泌疾病[29]。育齡期女性承擔(dān)生育任務(wù)，苯妥英鈉等藥物對胎兒發(fā)育有致畸作用[30]，限制孕期癲癇藥物的使用，有研究對育齡期癲癇女性情況分析得出女性癲癇患者共患焦慮、抑郁的獨(dú)立因素為其擔(dān)憂病情影響家庭關(guān)系、癲癇發(fā)作頻率[31]。WWE 常采取自責(zé)、退避消極方式應(yīng)對社會(huì)壓力，是導(dǎo)致出現(xiàn)情緒障礙的主要原因[32]。 WWE 作為特殊群體，需優(yōu)生優(yōu)育專家在孕產(chǎn)期指導(dǎo)，更需要強(qiáng)大的家庭、社會(huì)支持。

4治療

控制癲癇是治療癲癇患者情感障礙的基礎(chǔ)治療。治療癲癇盡量選擇相互作用小的藥物，遵循小劑量起始、緩慢加藥，達(dá)到最小維持劑量的原則?？拱B藥常見副作用為對中樞系統(tǒng)的抑制，常表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、焦慮或行為異常。使用苯巴比妥的癲癇兒童可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，表現(xiàn)為語言表達(dá)及操作智力評分下降，記憶及警覺性降低。在控制癲癇的基礎(chǔ)上，合理使用抗焦慮、抑郁藥物，配合社會(huì)心理治療，可改善患者預(yù)后。

4.1抗抑郁藥物

抗抑郁的藥物種類繁多，傳統(tǒng)藥物主要包括單胺氧化酶抑制劑（MADIs）、三環(huán)類抗抑郁藥物（TCAs），現(xiàn)代常用的藥物為5-HT 再攝取抑制劑（SSRIs）、特異性5-HT、 NE 再攝取抑制劑（NSSA）[33-34]。2008年美國癲癇學(xué)會(huì)專家共識[35]就癲癇合并抑郁情感障礙指出，首選 SSRIs、 NSSA 單藥作為一線用藥，若單一 SSRIs 效果不佳，建議加用同類藥物或文拉法辛、米氮平控制。

4.2物理治療

癲癇合并情感障礙最常用的物理療法為迷走神經(jīng)刺激術(shù)，該治療方式除治療難治性癲癇，還可通過低頻脈沖刺激迷走神經(jīng)影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放[36-37]，但其起效時(shí)間達(dá)數(shù)月，適用于慢性抑郁障礙患者。在癲癇合并躁狂發(fā)作時(shí)，電休克治療（electroconvulsive therapy，ECT）可通過誘發(fā)大腦皮層放電治療迅速緩解癥狀，各年齡段均可使用 ECT 治療躁狂發(fā)作，具有不良反應(yīng)輕微、控制癥狀快的特點(diǎn)[38]。

4.3認(rèn)知行為療法

認(rèn)知行為療法（cognitive behavior therapy， CBT）由美國心理學(xué)家 Beck 于1976年首次提出，其作為短程心理療法，在情緒障礙治療中起重要作用。CBT 中的團(tuán)體認(rèn)知行為療法目前也在臨床廣泛實(shí)施，醫(yī)生可以組織患者進(jìn)行團(tuán)體認(rèn)知會(huì)[39]。團(tuán)體認(rèn)知療法治療具有整體性、積極性、指導(dǎo)性的意義，病患在團(tuán)體中進(jìn)一步體會(huì)到歸屬感，從而實(shí)現(xiàn)減輕病恥感、自卑和抑郁的目的[40]。

4.4社會(huì)支持治療

根深蒂固的偏見極大地影響癲癇患者的社會(huì)生活。社會(huì)支持可使患者更樂觀地面對生活。不同年齡段的患者社會(huì)需求不同。對青少年而言，社會(huì)支持治療不僅需要家庭努力，還需要學(xué)校支持，克服學(xué)習(xí)困難[41-42]。對于成年患者而言，家庭責(zé)任、生活品質(zhì)是其主要心理負(fù)擔(dān)。幼年癲癇發(fā)作影響患者完成學(xué)業(yè)，所以大多患者為低學(xué)歷人群。成年后，原發(fā)病及低學(xué)歷致就業(yè)率偏低[43]，利用社會(huì)支持，幫助患者就業(yè)、婚戀是有必要的[44]。

5結(jié)語

癲癇是我國常見的慢性病。漫長的病程可使患者情緒障礙，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。情感障礙亦可加重癲癇病情。如何控制癲癇合并各類情緒障礙已經(jīng)成為社會(huì)不可忽略的問題，臨床醫(yī)生對患者的情緒障礙應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，除了積極控制原發(fā)病，還應(yīng)當(dāng)利用抗抑郁焦慮藥物、各種認(rèn)知療法引導(dǎo)患者，爭取更多社會(huì)支持，關(guān)注癲癇患者生存環(huán)境，提高其生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2021-11-11）