方凌燕，黃海濤，陳 浩，陳秀婷，李亞欽，肖小月，李國(guó)華，李日行，陳 燦*（.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東湛江 54003；.廣東醫(yī)科大學(xué)，廣東湛江 54000）

心力衰竭（HF）是一種由于心室充盈和/ 或射血功能受損而出現(xiàn)呼吸困難或用力受限臨床綜合征[1]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦（ARNI）屬新型抗心力衰竭藥物，由纈沙坦及腦啡肽酶抑制劑組成，可同時(shí)抑制血管緊張素受體及腦啡肽酶。PROVE-HF 試驗(yàn)表明，接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療6 個(gè)月后，32% 的射血分?jǐn)?shù)下降的心衰（HFrEF）患者的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）提高至35%以上，12 個(gè)月后，62%的患者LVEF 提高至35%以上[2]。ARNI 對(duì)HFrEF 患者療效確切，但其對(duì)心室復(fù)極的影響尚缺乏研究。本研究對(duì)本院2020 年9 月至2021 年6 月收治的40 例行ARNI 治療的HFrEF 患者進(jìn)行跟蹤隨訪6 個(gè)月，觀察ARNI 對(duì)HFrEF 患者左室復(fù)極的影響及心功能的改善情況，以期為HFrEF 的治療和ARNI 的應(yīng)用提供臨床依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2020 年9 月-2021 年6 月在廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院診治的HFrEF 患者為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者治療開始前、治療6 個(gè)月后均完善超聲心動(dòng)圖及心電圖檢查；（2）符合射血分?jǐn)?shù)下降心力衰竭臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；（3）用藥期間保證收縮壓 ≥95 mmHg，并可在1 個(gè)月內(nèi)調(diào)至可耐受的最大劑量并維持的患者；（4）患者存在完整的臨床資料；（5）患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書，同意參加本研究并應(yīng)用其臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝、腎功能損害等嚴(yán)重系統(tǒng)疾病者；（2）用藥期間收縮壓＜95 mmHg，且在1 個(gè)月內(nèi)不能調(diào)至可耐受的最大劑量并維持的患者；（3）依從性較差，不能配合者；（4）隨訪資料不完善者。入選80 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組40 例。觀察組、對(duì)照組的平均年齡分別為（68.8±9.2）、（69.5±9.3）歲，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者其他基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見表1。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：20200506-1）。

表1 兩組患者的基線資料比較 （例）

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 給予常規(guī)抗心衰治療（包括螺內(nèi)酯、β 受體阻滯劑）基礎(chǔ)上，給予培哚普利（施維雅制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103382，規(guī)格：4 mg/片）口服，4 mg/次，1 次/d，連續(xù)治療6 個(gè)月。

1.2.2 觀察組 給予常規(guī)抗心衰治療（包括螺內(nèi)酯、β受體阻滯劑）基礎(chǔ)上，未使用過(guò)ACEI 或ARB 藥物的患者，直接采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦（Novartis Pharma Stein AG，國(guó)藥準(zhǔn)字J20190001，規(guī)格：50 mg/片）口服；正在使用ACEI 或ARB 的患者，則在停止ACEI 藥物達(dá)36 h 或停用ARB 藥物后，轉(zhuǎn)換為沙庫(kù)巴曲纈沙坦口服，依據(jù)沙庫(kù)巴曲纈沙坦說(shuō)明書推薦劑量及患者血壓情況，50 mg 或100 mg，2 次/d，療程同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 左心功能 觀察對(duì)照組和觀察組治療前及治療后心功能指標(biāo)NT-proBNP 及LVEF 值的變化，比較兩組患者的心功能差異。

1.3.2 心電圖 采用12 導(dǎo)聯(lián)心電圖機(jī)，由2 名中級(jí)職稱心電圖室醫(yī)師測(cè)量心電圖指標(biāo)。對(duì)所有患者分別測(cè)量V2 導(dǎo)聯(lián)，以Q 波起點(diǎn)為QT 間期起點(diǎn)，無(wú)Q 波時(shí)以R 波起點(diǎn)為QT 間期起點(diǎn)，以T 波終點(diǎn)與等電位線的交點(diǎn)為QT 間期終點(diǎn)。測(cè)量指標(biāo)包括QT 間期：Q 波起始至T 終點(diǎn)的間期；QTp 間期：Q 為起始至T 頂點(diǎn)的間期；Tp-Te 間期：為T 波頂點(diǎn)至T 波終點(diǎn)的時(shí)限；RR間期：相鄰2 個(gè)QRS 波群的間距。取4 個(gè)不同QRS-T波群測(cè)量值的平均值作為QT 值、QTp 值、Tp-Te 值及RR 值。計(jì)算QT/RR 斜率、校正后QT 間期（QTc，）以及Tp-Te/QTc 值。觀察比較兩組患者心電圖QT/RR 斜率、Tp-Te 間期和Tp-Te/QTc 值的差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

選用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件，采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 左心功能

治療6 個(gè)月后，兩組患者NT-proBNP 均明顯下降，左室射血分?jǐn)?shù)較治療前明顯升高，且觀察組LVEF 升高幅度高于對(duì)照組（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后NT-proBNP 和LVEF 值比較 （，n=40）

表2 兩組患者治療前后NT-proBNP 和LVEF 值比較 （，n=40）

△NT-proBNP =治療后NT-proBNP-治療前NT-proBNP；△LVEF=治療后LVEF-治療前LVEF；與同組治療前比較：aP＜0.01；與對(duì)照組比較：bP＜0.01

2.2 QT/RR 斜率

治療前，兩組患者QTp/RR 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.053）；治療6 個(gè)月后，觀察組QTp/RR 降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組QTp/RR 未見明顯改變。詳見表3。

表3 兩組患者治療前后QT/RR 斜率比較（，n=40）

表3 兩組患者治療前后QT/RR 斜率比較（，n=40）

△QTp/RR=治療后QTp/RR-治療前QTp/RR；與同組治療前比較：aP＜0.01，bP＞0.05;與對(duì)照組比較：cP＜0.01

2.3 Tp-Te 間期和Tp-Te/QTc 值

治療前，兩組患者Tp-Te 間期和Tp-Te/QTc 值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療6 個(gè)月后，兩組患者Tp-Te 間期均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組降低幅度高于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后，觀察組Tp-Te/QTc 值降低（P＜0.05），對(duì)照組Tp-Te/QTc 值未見明顯改變。詳見表4。

表4 兩組患者治療前后Tp-Te 間期和Tp-Te/QTc 值比較 （，n=40）

表4 兩組患者治療前后Tp-Te 間期和Tp-Te/QTc 值比較 （，n=40）

△Tp-Te=治療后Tp-Te -治療前Tp-Te、△Tp-Te/QTc=治療后Tp-Te/QTc -治療前Tp-Te/QTc；與同組治療前比較：aP＜0.01，bP＞0.05；與對(duì)照組比較：cP＜0.01

3 討論

心力衰竭是一種全球性疾病，由于人口老齡化、心肌梗死后生存率提高以及心衰患者治療和生存率的改善，心衰患病率不斷上升。研究發(fā)現(xiàn)，在我國(guó)年齡大于35 歲的居民中，加權(quán)的心衰患病率為1.3%，即約有1 370 萬(wàn)心衰患者[3]。在世界范圍內(nèi)，心力衰竭的患者估計(jì)已經(jīng)增加到2 300 萬(wàn)人，其中大約50%的病例是HFrEF[4]。心衰患者典型表現(xiàn)為呼吸困難、疲勞、運(yùn)動(dòng)耐量降低、活動(dòng)受限、踝關(guān)節(jié)腫脹等。而室性心律失常是心力衰竭的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，對(duì)患者的身體健康具有重要的影響，嚴(yán)重情況下會(huì)發(fā)展為室撲或室顫，甚至死亡。因此，在心衰治療中，預(yù)防心律失常，特別是惡性室性心律失常尤為重要。

HFrEF 以改善臨床癥狀和生活質(zhì)量，預(yù)防或逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，減少再住院，降低死亡率為治療目標(biāo)。近10年來(lái)，HFrEF 治療理念一路高歌、不斷更新，從“強(qiáng)心利尿擴(kuò)血管”、到以β 受體阻滯劑與ACEI/ARNI 為基礎(chǔ)的神經(jīng)激素抑制療法、再到醛固酮拮抗劑加入后的“金三角”，又到SGLT-2 抑制劑的“四架馬車”。ARNI 兼有ARB 和腦啡肽酶抑制劑的作用，PARADIGM-HF研究顯示，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉使包括心血管死亡和心衰住院的主要復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低20%，心臟性猝死減少20%[5]。

多項(xiàng)研究表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著降低HFrEF 患者室性心律失常的發(fā)生率。De Diego 等[6]的研究表明，與ACEI/ARB 類藥物相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著減少持續(xù)性及非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)作，降低ICD 電擊的次數(shù)。Martens 等[7]對(duì)151 人的回顧性隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果，應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦可降低室速/室顫程度，減少ICD 干預(yù)。然而，也有研究表明ARNI 不能減少HFrEF 患者的室性心律失常的發(fā)生率。El-Battrawy 等[8]對(duì)127 名初次服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的HFrEF 患者進(jìn)行了1 年的跟蹤研究，其中，59 名裝有ICD 的患者室性心律失常持續(xù)增加[室顫從27.6%增加到29.3%，室性心動(dòng)過(guò)速（VT）從12%增加到13.8%，非持續(xù)性VT 從26.6%增加到33.3%]。這提示在超過(guò)12 個(gè)月的隨訪中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦不能降低HFrEF 患者發(fā)生室性快速性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦可減少HFrEF 患者室性心律失常的發(fā)生，但初次服用會(huì)不會(huì)存在致心律失常的副作用，仍值得進(jìn)一步探索。

心室復(fù)極時(shí)間與室性心律失常的發(fā)生密切相關(guān)，在心電圖上主要體現(xiàn)為QT 間期、心率校正的QTc、QTp/RR、T 波頂點(diǎn)至終點(diǎn)間期（Tpeak-Tend，Tp-Te）、T 波頂點(diǎn)至終點(diǎn)間期與QT 比值（Tpeak-Tend/QT，Tp-Te/QT）的變化，其中Tp-Te、Tp-Te/QT 是近些年新發(fā)現(xiàn)的預(yù)測(cè)惡性心律失常較有意義的心室復(fù)極化指標(biāo)[9]。QT 間期和Tp-Te 間期都反映復(fù)極變化，兩者的區(qū)別是QT 間期代表了心肌細(xì)胞0、1、2、3 相電位變化，Tp-Te 間期只反映3 相快速?gòu)?fù)極的電位變化。QT/RR斜率可以有效預(yù)測(cè)異常心室復(fù)極動(dòng)態(tài)變化，評(píng)估QT對(duì)心率變化的適應(yīng)性，常作為檢測(cè)復(fù)極異常的方法[10]。有研究表明，QT/RR 斜率增加提示復(fù)極動(dòng)力異常，且日間QT/RR 增高是慢性心力衰竭患者全因死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)分層因素[11]。Tp-Te 間期作為反映心臟復(fù)極離散增大的心電指標(biāo)，結(jié)合反映心臟復(fù)極延長(zhǎng)的QT間期，計(jì)算Tp-Te/QT 比值，可無(wú)創(chuàng)、便捷、易重復(fù)觀察，并且可以避免心率和QTc 個(gè)體間差異的影響，是預(yù)測(cè)心律失常較為敏感的復(fù)極化指標(biāo)，為臨床診療和預(yù)后提供有價(jià)值的信息[12]。

本研究結(jié)果證明，治療6 個(gè)月后，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能有效提高患者LVEF（P＜0.05），顯著降低NTproBNP（P＜0.05），表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)HFrEF 患者療效顯著。此外與對(duì)照組相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦還能縮短HFrEF 患者心電圖的QT/RR 斜率、Tp-Te 間期以及Tp-Te/QTc（P＜0.05），因此能夠縮短心室復(fù)極時(shí)間，減少惡性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但本研究中僅納入80例HFrEF 患者，樣本量較小，且觀察時(shí)間短，還有待臨床進(jìn)行大樣本、多中心研究以深入探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦在HFrEF 患者中對(duì)心室復(fù)極及惡性心律失常的影響，以獲得更為準(zhǔn)確的研究數(shù)據(jù)。