徐金發(fā)，宋文燦，鄭中顯，鮑瑜，華高艷，蔡清，侍偉偉，章秀芳，張建華，童舟，夏國(guó)安，劉飛，劉林濤，肖克勝

原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病例數(shù)在全國(guó)惡性腫瘤中處于第4位，由于多數(shù)原發(fā)性肝癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期階段，只有不到20%的患者有手術(shù)機(jī)會(huì)，原發(fā)性肝癌死亡例數(shù)在各類惡性腫瘤中居于第2位，對(duì)我國(guó)居民健康產(chǎn)生不利影響［1-2］。近年來經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）作為進(jìn)展期肝癌患者的一線治療方法，在延長(zhǎng)患者生存期方面有明顯效果［3］，但TACE治療過程中仍存在較多毒副作用，且術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較高［4］。以細(xì)胞程序性死亡受體1（PD-1）和細(xì)胞程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑類為代表的免疫靶向治療可通過阻斷PD-1/PD-L1結(jié)合通路而增強(qiáng)T細(xì)胞活性，在多種腫瘤治療中顯示較高的有效率［5］。我國(guó)已獲批上市的PD-1/PD-L1抑制劑類抗腫瘤藥物存在臨床應(yīng)用時(shí)間較短、價(jià)格較高等問題［6］，關(guān)于其在原發(fā)性肝癌患者一線治療效果中的臨床報(bào)道相對(duì)偏少。因此本研究通過回顧國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效，并對(duì)其安全性進(jìn)行評(píng)估，以期為臨床治療中晚期原發(fā)性肝癌提供指導(dǎo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入池州市4家醫(yī)院（池州市人民醫(yī)院、池州市第二人民醫(yī)院、東至縣人民醫(yī)院、石臺(tái)縣人民醫(yī)院）腫瘤科2018年6月至2021年1月收治的中晚期原發(fā)性肝癌患者86例，其中男49例，女37例；年齡49～78歲，平均年齡（63.8±11.5）歲；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)25例（29.07%），B級(jí)61例（70.93%）；BCLC分期：B期56例（65.12%），C期30例（34.88%）；接受TACE次數(shù)1～4次，平均TACE次數(shù)（2.1±0.4）次；TACE抵抗15例（17.44%），合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7例（8.14%），腫瘤直徑＞5 cm 59例（68.60%），合并原發(fā)性高血壓14例（16.28%），合并糖尿病12例（13.95%），合并乙型肝炎71例（82.56%）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)和血清學(xué)診斷為原發(fā)性肝癌［7］；（2）Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)；（3）KPS評(píng)分＞80分；（4）一般性臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果完善；（5）入院前未進(jìn)行免疫和靶向藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有阿帕替尼或其他PD-1/PD-L1抑制劑藥物應(yīng)用史；（2）合并其他原發(fā)性腫瘤、自身免疫性肝??；（3）合并嚴(yán)重感染；（4）存在4級(jí)以上毒副作用或過敏反應(yīng)；（5）整個(gè)治療階段無(wú)法滿足隨訪要求或因個(gè)人原因放棄治療、轉(zhuǎn)院治療；（6）30 d內(nèi)大出血史；（7）藥物難以控制的高血壓。本研究經(jīng)過池州市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查，倫理批號(hào)：KJ201807，并且研究設(shè)計(jì)符合《赫爾辛基宣言》原則，患者簽署知情同意書。

1.2 服藥方案 患者均初始服用甲磺酸阿帕替尼片（商品名：艾坦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103），規(guī)格為250 mg/片，起始劑量為500 mg/次，1次/d；患者同時(shí)聯(lián)用卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027）靜脈滴注，200 mg/次，1次/3周。用藥方案調(diào)整：對(duì)于初始用藥方案出現(xiàn)輕微毒副作用，耐受性良好的患者繼續(xù)以初始方案進(jìn)行治療；對(duì)于出現(xiàn)較為嚴(yán)重的高血壓、蛋白尿等并發(fā)癥患者服藥量減半，對(duì)于患者仍無(wú)法繼續(xù)治療者可暫時(shí)停藥，進(jìn)行相應(yīng)的對(duì)癥治療，待毒副作用降低或消失后再次進(jìn)行治療。對(duì)于治療階段停藥超過1個(gè)月的患者做剔除研究處理。

1.3 療效評(píng)價(jià) 參照腫瘤療效評(píng)估新標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）評(píng)估患者臨床療效［8］，將患者治療1、3個(gè)月時(shí)CT或MRI復(fù)查結(jié)果中療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），統(tǒng)計(jì)其總緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。其中ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。

1.4 隨訪方法 本研究主要采用門診、住院、電話3種方式進(jìn)行隨訪，在第1年每2個(gè)月進(jìn)行1次門診復(fù)查，每個(gè)月進(jìn)行1次電話隨訪，1年后每3個(gè)月進(jìn)行1次門診復(fù)查或電話隨訪。隨訪自患者接受卡瑞利珠單抗+阿帕替尼治療方案開始，隨訪終點(diǎn)為患者疾病出現(xiàn)進(jìn)展、全因死亡或至2021-08-31。

1.5 安全性評(píng)估 本研究入組患者在治療過程中出現(xiàn)的毒副作用參照美國(guó)癌癥研究所不良事件標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)5.0版［9］對(duì)毒副作用嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，毒副作用分為1～5級(jí)，級(jí)別越高表示毒副作用越嚴(yán)重。評(píng)估事件為最后1次給藥結(jié)束28 d內(nèi)。納入統(tǒng)計(jì)的毒副作用事件包括：繼發(fā)性高血壓、手足綜合征、蛋白尿、胃腸道反應(yīng)（腹瀉/惡心/嘔吐）、轉(zhuǎn)氨酶升高和血小板減少。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示；以Kaplan-Meier法繪制生存曲線，統(tǒng)計(jì)患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）；使用GraphPad Prism 8軟件繪圖。

2 結(jié)果

2.1 卡瑞利珠單抗+阿帕替尼治療86例中晚期原發(fā)性肝癌患者的臨床療效 86例患者中無(wú)因嚴(yán)重毒副作用退出研究者，其中78例完整規(guī)范每日服用阿帕替尼，8例因毒副作用而減量或延長(zhǎng)服藥間隔、調(diào)整用藥方式。86例患者接受卡瑞利珠單抗治療次數(shù)為7～28次，平均（14±4）次?；颊咧委?、3個(gè)月ORR分別為58.14%和65.12%，DCR分別為76.74%和82.56%，見表1。

表1 卡瑞利珠單抗+阿帕替尼治療86例中晚期原發(fā)性肝癌患者的臨床療效〔n（%）〕Table 1 The clinical efficacy of camrelizumab with apatinib for first-line treatment of 86 cases of middle and advanced stages of primary liver cancer

2.2 卡瑞利珠單抗+阿帕替尼治療86例中晚期原發(fā)性肝癌患者的生存曲線 截至2021-08-31，86例患者的隨訪時(shí)間為4～26個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為（12±6）個(gè)月，共35例患者死亡，所有患者中位PFS為8〔95%CI（5.18，11.89）〕個(gè)月，中位OS為12〔95%CI（8.97，15.97）〕個(gè)月，見圖1。

圖1 卡瑞利珠單抗+阿帕替尼治療86例中晚期原發(fā)性肝癌患者的無(wú)進(jìn)展生存曲線和總生存曲線Figure 1 The progression-free survival curve and overall survival curve of camrelizumab with apatinib for first-line treatment of 86 patients with middle and advanced stages of primary liver cancer

2.3 卡瑞利珠單抗+阿帕替尼治療86例中晚期原發(fā)性肝癌患者的毒副作用發(fā)生情況 86例患者治療期間出現(xiàn)的主要毒副作用為胃腸道反應(yīng)（60.47%）、繼發(fā)性高血壓（36.05%）、手足綜合征（20.93%）和蛋白尿（13.95%），其中胃腸道反應(yīng)（6.98%）、繼發(fā)性高血壓（2.33%）和手足綜合征（1.16%）出現(xiàn)3～5級(jí)毒副作用，見表2。患者所發(fā)生的毒副作用在經(jīng)過對(duì)癥處理后均達(dá)到緩解，整個(gè)治療期間未出現(xiàn)因嚴(yán)重毒副作用導(dǎo)致的停藥。

表2 卡瑞利珠單抗+阿帕替尼治療86例中晚期原發(fā)性肝癌患者的毒副作用發(fā)生情況〔n（%）〕Table 2 Adverse events in 86 patients with middle and advanced stages of primary liver cancer treated by camrelizumab with apatinib

3 討論

PD-1屬于免疫球蛋白CD28/B7超家族成員，由288個(gè)氨基酸組成，屬于Ⅰ型跨膜蛋白，其胞外段主要由胞外結(jié)構(gòu)域、疏水性跨區(qū)和胞質(zhì)區(qū)組成，發(fā)揮免疫抑制性受體作用［10-11］。研究發(fā)現(xiàn)PD-1可通過與其配體PD-L1結(jié)合的方式導(dǎo)致磷脂酰肌醇-3-激酶磷酸化反應(yīng)和蛋白激酶的激活，進(jìn)一步刺激T細(xì)胞活化，導(dǎo)致下游葡萄糖代謝、干擾素分泌和抗腫瘤免疫反應(yīng)變化，抑制PD-1/PD-L1可激活機(jī)體內(nèi)源性抗腫瘤反應(yīng)，從而達(dá)到治療腫瘤的目的［12-13］。

甲磺酸阿帕替尼為小分子抗血管生成藥物，其抗腫瘤機(jī)制主要是通過與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VFGFR-2）進(jìn)行高度選擇性結(jié)合來競(jìng)爭(zhēng)性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）結(jié)合過程，發(fā)揮抗腫瘤作用［14］。國(guó)內(nèi)學(xué)者柯少波等［15］探討了甲磺酸阿帕替尼單藥用于晚期肝癌一線治療效果，35例晚期肝癌患者共1例獲得CR、17例獲得PR、11例為SD，ORR為51.43%，DCR為82.86%。在治療肝癌方面，由于我國(guó)獲批的9種PD-1/PD-L1抗腫瘤藥物上市時(shí)間尚短［6］，不同PD-1/PD-L1抗腫瘤藥物在治療不同類型肝癌患者中穩(wěn)定性、特異性、親和力、用法用量和毒副作用尚缺乏足夠臨床數(shù)據(jù)報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，86例中晚期原發(fā)性肝癌患者共78例完整規(guī)范每日服用阿帕替尼，8例因毒副作用減量或延長(zhǎng)服藥間隔、調(diào)整用藥方式，患者治療1、3個(gè)月ORR達(dá)到58.14%和65.12%，DCR分別為76.74%和82.56%。在國(guó)內(nèi)學(xué)者研究中，劉金等［16］觀察卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在TACE治療中晚期肝癌患者的臨床療效，結(jié)果顯示患者1個(gè)月和3個(gè)月ORR為47.8%和60.9%，DCR分別為73.9%和78.3%，本研究結(jié)果與之相對(duì)接近；該研究中位PFS為126 d，略低于本研究結(jié)果。袁國(guó)盛等［17］回顧性分析了卡瑞利珠單克隆抗體聯(lián)合阿帕替尼二線治療不可切除肝細(xì)胞癌多中心結(jié)果，其結(jié)果顯示94例患者共31例死亡，總ORR為31.9%，總DCR為71.3%，中位PFS為6.6個(gè)月，略低于本研究。而黃劍等［18］采用同樣治療方案的16例肝癌患者分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者中位隨訪時(shí)間為11個(gè)月，2例達(dá)到CR、10例達(dá)到PR、2例為SD，DCR為87.5%，中位PFS為9個(gè)月，均略高于本研究結(jié)果。在總體上，本研究所采取治療方案一線治療中晚期原發(fā)性肝癌具有較好的腫瘤控制率，患者生存獲益明顯。

在毒副作用方面，本研究結(jié)果顯示，86例中晚期原發(fā)性肝癌患者以胃腸道反應(yīng)（60.47%）、繼發(fā)性高血壓（36.05%）、手足綜合征（20.93%）和蛋白尿（13.95%）發(fā)病率較高，其中胃腸道反應(yīng)（6.98%）、繼發(fā)性高血壓（2.33%）和手足綜合征（1.16%）出現(xiàn)3～5級(jí)毒副作用，但毒副作用在經(jīng)過干預(yù)后均可逆轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)因嚴(yán)重毒副作用導(dǎo)致連續(xù)停藥的病例，提示該治療方案安全性較佳。

卡瑞利珠單抗是目前唯一獲批治療原發(fā)性肝癌的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗類藥物，價(jià)格相較同類藥物有一定優(yōu)勢(shì)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑治療肝癌患者存在一定的療效差異，其具體作用機(jī)制仍需繼續(xù)研究［19］。綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效良好，毒副作用相對(duì)可控。由于本研究為單中心回顧性研究，存在樣本量不足和隨訪時(shí)間較短的問題，后續(xù)研究還需進(jìn)一步完善試驗(yàn)設(shè)計(jì)，通過高質(zhì)量的傾向性匹配評(píng)分納入研究對(duì)象，前瞻性評(píng)估不同治療方案治療中晚期原發(fā)性肝癌臨床療效和毒副作用差異，為獲取翔實(shí)的治療數(shù)據(jù)，優(yōu)化患者治療方案和改善預(yù)后提供參考。

作者貢獻(xiàn)：徐金發(fā)提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，收集與整理數(shù)據(jù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，撰寫論文，負(fù)責(zé)最終版本修訂，對(duì)論文負(fù)責(zé)；宋文燦、鄭中顯、鮑瑜、華高艷、蔡清、侍偉偉、章秀芳、張建華、童舟、夏國(guó)安、劉飛、劉林濤、肖克勝負(fù)責(zé)研究的實(shí)施，選取研究對(duì)象，隨訪數(shù)據(jù)收集與整理。

本文無(wú)利益沖突。