楊雪萍

(河南省偃師市人民醫(yī)院 感染性疾病科，河南 洛陽 471900)

近年來隨著飲酒人數(shù)的增多，酒精性肝硬化已經(jīng)上升為肝硬化病因第二位，因其可誘發(fā)肝炎、脂肪性肝纖維化等發(fā)展為肝硬化或者肝癌，所以一直為臨床關注的重點。雖然酒精性肝硬化的治療藥物有很多不同種類，但是有確切療效的藥物卻十分有限。丁二磺酸腺苷蛋氨酸(SAM)、復方甘草酸苷(SNMC) 在肝硬化治療中使用廣泛，以往臨床在研究中主要集中在藥物保護肝細胞、免疫調(diào)節(jié)等機制上。近年來，河南省偃師市人民醫(yī)院在部分酒精性肝硬化患者的治療中發(fā)現(xiàn)，SAM、SNMC 在治療中除了發(fā)揮上述機制外，聯(lián)合應用能夠發(fā)揮良好的抗炎及抗變態(tài)效果，通過抑制炎癥反應緩解病情，現(xiàn)將具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取河南省偃師市人民醫(yī)院自2019 年2 月至2021年2 月收治的90 例酒精性肝硬化患者，影像學診斷符合脂肪肝標準，血清ALT AST 或者伽馬谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶輕微異常。臨床表現(xiàn)差異大，與組織學損害程度相關，常發(fā)生在近期大量飲酒后，出現(xiàn)全身不適，食欲減退，惡心嘔吐，乏力、腹瀉，肝區(qū)疼痛等癥狀，可有低熱黃疸，肝大并有觸痛，嚴重者可并發(fā)急性肝衰竭。

根據(jù)入院順序單雙號將其隨機分為研究組、對照組( 各為45 例)。研究組：男39 例，女6 例，年齡18 ～60 歲， 平 均(40.68±2.22) 歲； 飲 酒 史6 ～20年，平均(10.29±1.67) 年；病程4 ～20 個月，平均病程(10.29±2.11) 個月。對照組：男38 例，女7 例，年齡18 ～60 歲，平均(40.71±2.19) 歲；飲酒史6 ～20年，平均(10.33±1.70) 年；病程4 ～20 個月，平均病程(10.31±2.02) 個月，兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)。

納入標準：(1)符合2007 年美國肝臟學會(AASLD)及2010 年《酒精性肝病診療指南》中酒精性脂肪肝相關診斷標準；(2)知曉本次研究并自愿參與；(3)治療依從性良好且全程隨訪；(4) 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準；(5)精神狀態(tài)穩(wěn)定，可與他人正常溝通交流；(6)性別不限，年齡小于75 歲。

排除標準：(1) 非酒精性脂肪肝者；(2) 伴隨心、腦、腎、肺功能障礙的患者；(3) 哺乳期或妊娠期女性；(4) 合并肝硬化失代償期、急性肝炎以及重癥肝炎的患者；(5)精神障礙者；(6)藥物成分過敏或禁忌證患者；(7) 合并言語障礙、視聽障礙等無法與他人正常溝通交流的疾病。

1.2 方法

對照組：靜脈滴注復方甘草酸苷注射液(生產(chǎn)公司：北京凱因科技股份有限公司；國藥準字：h20058999；20mL*10 支)，60mL/ 次，1 次/d。

研究組：口服丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片( 生產(chǎn)公司：Hospira S.P.A.；國藥準字：JX20000240；規(guī)格：500 mg*10 s) 治療，500 mg/ 次，2 次/d。靜脈滴注復方甘草酸苷注射液( 生產(chǎn)公司、國藥準字及規(guī)格與對照組相同)，40 mL/ 次，1 次/d。兩組均連續(xù)用藥2 周。

1.3 觀察指標

(1)記錄兩組乏力、腹脹、黃疸等癥狀改善時間；(2)分別于治療前、治療后采集清晨空腹外周靜脈血5mL，常規(guī)分離血清( 離心3 000 r/min，10 min)，采用酶聯(lián)免疫吸附法進行TNF-α 的檢測，化學發(fā)光法檢測白細胞介素1(IL-1) 及白細胞介素6(IL-6)，采用全自動生化分析儀進行ALT、AST 和BGP 的檢測；(3) 記錄兩組治療期間呼吸困難、血壓下降等不良反應發(fā)生情況。(4) 組間肝纖維化指標比較，通過酶聯(lián)免疫吸附法監(jiān)測透明質(zhì)酸酶(HA)、Ⅲ型前膠原(PC- Ⅲ)、Ⅳ型膠原( Ⅳ-C)，所有檢驗過程均由檢驗科醫(yī)生根據(jù)相關流程完成操作。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者癥狀改善時間比較

研究組乏力、消瘦、腹脹、黃疸等癥狀改善時間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者癥狀改善時間比較(± s)單位：d

2.2 兩組患者治療前后炎性指標比較

治療前，研究組、對照組TNF-α、IL-1 及IL-6 比較差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)；治療后，研究組各指標水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05); 兩組治療后各指標水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后炎性指標比較(± s )

2.3 兩組患者治療前后肝功能改善水平對比

治療前，研究組、對照組ALT、AST 及BGP 比較差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)，治療后，兩組各指標水平比較有顯著差異(＜0.05); 兩組治療后各指標水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05) 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能指標比較(± s )

2.4 兩組患者治療后不良反應比較

研究組未見不良反應，對照組1 例患者用藥期間出現(xiàn)呼吸困難、2 例有血壓下降表現(xiàn)，不良反應發(fā)生率為6.67%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ=3.103，=0.078)。

2.5 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較

治療前，研究組、對照組HA、PC- Ⅲ、Ⅳ-C 比較差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)；治療后，研究組HA、PC- Ⅲ、Ⅳ-C 均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05); 兩組治療后各指標水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C 比較(± s )

3 討 論

酒精性脂肪肝是臨床常見病，因其前期無明顯癥狀，因此多被患者忽視。臨床研究證實，酒精性脂肪肝是肝炎、肝硬化甚至肝癌等前兆，如果不及時干預將對患者的健康、生命造成嚴重威脅。SNMC 為慢性肝病常用藥物，具有護肝、抗炎、調(diào)節(jié)免疫及抗病毒的功效，藥物參與阻滯肝硬化進程，促進肝功能的修復，降低肝纖維化。但是有學者在研究中發(fā)現(xiàn)，采用SNMC 治療酒精性肝硬化時，肝臟解毒功能減弱，單純用藥治療效果并不理想，因此建議采取聯(lián)合治療方案。

乙醛是酒精代謝產(chǎn)物，會對肝臟等功能造成極大的損傷，其進入體內(nèi)與人體中的蛋白質(zhì)結(jié)合而形成復合物，引起肝細胞毒性，研究發(fā)現(xiàn)氧自由基損害、代謝紊亂及細胞因子等在酒精性脂肪肝的發(fā)生中均有參與。大量攝入酒精會使腸粘膜屏障受損，腸道通透性增加，研究發(fā)現(xiàn)酒精能夠激活NF-KB，刺激TNF-α、IL-1 及IL-6分泌，王海舫等研究中發(fā)現(xiàn)與正常、慢性肝病患者比較，酒精性脂肪肝患者血漿內(nèi)TNF-α、IL-6 水平顯著增高，同時與肝功能損傷程度有關，因此，通過干預炎性機制，干擾、阻滯炎性反應的發(fā)生，能否對酒精性肝硬化的進展與轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生作用，成為本次研究的重點。研究組治療后TNF-α、IL-1 及IL-6 水平顯著下降且低于對照組(＜0.05)，認為與藥物較強的抗炎, 抗變態(tài)反應活性及皮質(zhì)激素樣作用有關，通過抑制炎性介質(zhì)活性，對肝細胞膜形成保護，阻滯酒精引起的內(nèi)毒素血癥，減輕甚至緩解肝臟繼發(fā)損傷。

臨床關于SNMC 引起的嚴重不良反應如休克、呼吸困難、心肺衰竭等偶有報道，因此無論在藥物的劑量選擇中藥極為慎重。對照組出現(xiàn)3 例不良反應，而研究組無不良反應報道，分析認為通過兩種藥物聯(lián)合，可協(xié)同增強改善肝功能，緩解臨床癥狀的作用，同時通過減少藥物劑量來降低藥物毒性反應的發(fā)生。提示采取聯(lián)合用藥的方式并不會增加患者出現(xiàn)不良反應的可能，有著良好的安全性。SAM 的成分為腺苷蛋氨酸，其參與在轉(zhuǎn)硫化的整個過程中，從而形成?；撬帷⒐夤雀孰牡瘸煞?，從而提高肝臟解毒能力，研究組聯(lián)合SAM、SNMC 治療，結(jié)果顯示患者主要癥狀改善時間顯著短于對照組，且治療后ALT、AST 及BGP 等指標改善水平優(yōu)于對照組，因此證實用藥的有效性。

臨床研究顯示，酒精已經(jīng)成為引發(fā)肝硬化的第二病因。酒精性肝硬化是酒精性肝病的發(fā)展形式，主要表現(xiàn)為肝組織纖維化和肝細胞脂肪變形壞死，對于酒精性肝硬化患者而言，不僅需要及時戒酒。調(diào)整不良的生活習慣，更加需要開展針對性的治療。復方甘草酸苷能夠發(fā)揮出保肝抗炎，調(diào)節(jié)免疫等多重作用，特別是其中含有的甘草酸成分，目前臨床有研究顯示其能夠在一定程度上修復損傷的肝組織，有效降低肝纖維化的程度。

二磺酸腺苷蛋氨酸用于酒精性肝硬化治療是最佳的選擇，對于改善患者肝功能方面都有非常重要的作用，其被人體口服后能夠在肝臟內(nèi)更有效的吸收。有研究顯示相同劑量的丁二磺酸苷蛋氨酸與毒性膽汁酸共同使用，能夠已轉(zhuǎn)毒性膽汁酸引發(fā)的總膽紅素和總膽汁酸指標上升的情況，同時也能減少肝細胞線粒體中P450 的分泌。丁二磺酸腺苷蛋氨酸還能夠發(fā)揮出保護肝細胞抗細胞凋亡，免疫調(diào)節(jié)等多種作用。之所以能夠發(fā)揮出良好的護肝作用，主要機制在于丁二磺酸腺苷蛋氨酸能夠刺激已經(jīng)受損的肝細胞分泌膽汁酸，并且加強競爭性抑制回腸對內(nèi)源性疏水性膽汁酸鹽的吸收，因此血清和膽汁中的主要膽汁酸成分就是熊去氧膽酸。這種競爭性的取代細胞膜以及毒性膽汁酸分子的狀態(tài)，能夠抑制毒性膽汁酸對肝細胞、膽管細胞帶來的損害，還能通過與膜飛極性結(jié)構(gòu)的合成，吸附在膜的脂—水相界面，保證膜極性的穩(wěn)定程度，避免疏水性膽汁酸對細胞膜帶來損害。

結(jié)合相關研究可知，在酒精的影響下胱硫醚β- 合酶以及蛋氨酸合成酶的活性會明顯下降，導致機體內(nèi)積攢過多同型半胱氨酸從而形成高同型半胱氨酸血癥，又發(fā)氧化應激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，提高了炎性因子的活性進而對肝臟帶來極大的損傷。絕大部分酒精性肝硬化患者都會伴隨骨代謝異常，減弱骨形成，增強骨吸收，表現(xiàn)為鈣磷代謝異常以及骨密度降低的癥狀，戒酒是無法改善骨密度的。另有相關研究可知，酒精性肝硬化患者在腸道攝取營養(yǎng)、蛋白質(zhì)合成上都存在一定的問題，具體表現(xiàn)為合成代謝抵抗，因此，針對酒精性肝硬化，早診斷、早治療非常重要。復方甘草酸苷是甘草的衍生物，是由甘草酸苷、半胱氨酸與甘氨酸復合制成，有利于抑制花生四烯酸的代謝，降低機體炎癥介質(zhì)的活性，免疫調(diào)節(jié)T 淋巴細胞，以此達到保護肝臟細胞，避免纖維化以及抑制肝臟中內(nèi)醛固酮活性的效果。其中，甘酸與甘氨酸的功效在于解毒以及抗變態(tài)反應。丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶解片中的甲基化膜磷脂能夠促進肝臟細胞膜的流動性，因此促進解毒過程中硫化物的生成，改善了膽酸引發(fā)的氧自由基對肝臟帶來的損傷。BGP 作為維生素K依賴性非膠原骨蛋白，是增殖期的成骨細胞合成而來的，同時，由于缺乏維生素K，從而降低了BGP 的合成與分泌。人體血漿中的BGP 水平也反映了骨細胞的活性。肝硬化患者的膽汁分泌存在一定的障礙，因此會抑制腸道對維生素D 和鈣質(zhì)的吸收程度。

從本次研究獲取得到的數(shù)據(jù)，結(jié)果可見。治療前，研究組、對照組HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C 比較差異無統(tǒng)計學意義；治療后，研究組HA、PC- Ⅲ、Ⅳ-C 均明顯低于對照組差異有統(tǒng)計學意義?？梢园l(fā)現(xiàn)對照組患者接受單一的復方甘草酸苷治療，其肝纖維化指標的改善情況并不及研究組，提示對于部分病情較為嚴重的患者而言，單純采接受復方甘草酸苷治療，可能仍然無法獲得滿意的療效。通過在復方甘草酸苷能夠發(fā)揮出的拮抗變態(tài)反應，消除肝組織內(nèi)毒素，抑制機體內(nèi)炎癥介質(zhì)活性等等多項作用的基礎上，復方甘草酸苷還能夠起到保護肝細胞膜，改善患者臨床癥狀的作用。將復方甘草酸苷與丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合應用，該藥物的主要成分為4- 丁烷二磺酸腺苷蛋氨酸，腺苷蛋白酸能夠存活在人體組織和體液中，采用口服給藥的方式進行額外的補充，能夠在一定程度上起到轉(zhuǎn)硫基反應，在解毒的過程中能夠促進硫化產(chǎn)物的合成，這都能夠在一定程度上治療肝硬化。腺苷蛋氨酸在人體的多種重要的生化反應中，作為甲基供體以及生理性結(jié)合的基礎，在肝臟中能夠利用質(zhì)膜磷脂甲基化實現(xiàn)肝臟細胞膜流動性的調(diào)節(jié)。

另從本次研究獲取得到的數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)采用復方甘草酸苷治療酒精性肝硬化的基礎上，聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸能夠發(fā)揮出更好的治療效果，特別是在改善患者肝纖維化方面有著良好的臨床療效。需要注意的是，對于酒精性肝硬化患者而言，做到盡早期的臨床治療和病因治療，能夠更好的改善患者的癥狀以及肝臟功能。

相關學者選取部分酒精性肝硬化患者，分為兩組，分別予以丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片治療以及丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合復方甘草酸苷治療。結(jié)果顯示，二聯(lián)用藥組患者腹脹、乏力、納差、惡心、臨床癥狀都明顯得到改善，改善程度由于單一用藥組。由此可知，丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片與復方甘草酸苷聯(lián)合應用對治療酒精性肝硬化患者有積極的效果，能夠改善患者的臨床癥狀并且癥狀解除效果理想。原因在于，丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片可改善肝細胞的炎性損害程度并且提高肝細胞活性，以此來達到良好的治療效果。肝細胞受損的同時，會提高細胞膜的通透程度，血漿中的TBIL 和GGT水平會明顯升高，同時這些指標也能將肝臟中炎癥狀態(tài)、肝細胞損傷程度等呈現(xiàn)出來。同時，丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片與復方甘草酸苷聯(lián)合使用，可對肝臟形成保護，在此基礎上借助補充外源性腺苷蛋氨酸來避免肝內(nèi)積攢膽汁，提升肝細胞的解毒作用，防止肝細胞損傷。血清NA、LN、IV-C、PC- Ⅲ水平與肝纖維嚴重程度存在緊密聯(lián)系，其中，IV-C 的主要來源為基底膜降解，肝臟一旦發(fā)生病變，其水平會在病情深入發(fā)展的推動下升高，由此可用于診斷肝纖維化，靈敏度與特異度較高。SAM 聯(lián)合SNMC 治療酒精性肝硬化能夠有效降低各癥狀的改善時間，促進TNF-α、IL-1 及IL-6 各項炎性因子的改善以及肝功能的恢復，同時聯(lián)合用藥的不良反應率與單一用藥相比無較大差異，因此聯(lián)合用藥不會增加用藥風險，保障治療的安全性。

綜上所述，丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合復方甘草酸苷治療酒精性肝硬化能夠抑制炎性反應的進展，改善肝功能，效果安全有效。