吳正琮，鄭宏宗，方振劍，陳永東，敖日影，李桂心 (福鼎市醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，福建 福鼎 355200)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是一種肺惡性腫瘤性疾病，其癥狀與原發(fā)病灶位置及其轉(zhuǎn)移情況等有關(guān)，預(yù)后與腫瘤分期和治療效果有關(guān)，NSCLC的病情難以發(fā)現(xiàn)，一般在患者就診時(shí)就已經(jīng)處于中晚期，無法通過手術(shù)根治[1]。目前臨床上常常使用GP(吉西他濱+順鉑)化療的方式來治療晚期NSCLC[2]，此方法可以顯著延長(zhǎng)患者的生存期，但是不良反應(yīng)大，且容易損傷機(jī)體的免疫功能，對(duì)免疫功能的改善效果不佳。靶向藥物能特異性結(jié)合致癌位點(diǎn)，保護(hù)正常組織，其中表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制(EGFR-TKI)的臨床療效尤其顯著[3]。葛根素是從中藥葛根中分離的具有擴(kuò)冠作用的異黃酮類衍生物，具有退熱、鎮(zhèn)靜作用，對(duì)急性心肌出血有保護(hù)作用，臨床上可用于治療冠心病和高血壓。目前對(duì)于葛根素聯(lián)合EGFR-TKI進(jìn)行靶向治療晚期NSCLC還未在臨床上達(dá)成共識(shí)，因此，本研究做了葛根素聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療晚期NSCLC的效果及對(duì)血液高凝狀態(tài)的影響研究，旨在為以后晚期NSCLC的治療提供思路。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年1月～2021年1月在我院收治的80例晚期NSCLC患者，男57例，女23例，年齡42～73歲，平均(61.23±6.34)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合晚期NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，癌細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了其他組織或器官，不存在手術(shù)適應(yīng)證；②為首次就診；③KPS評(píng)分≥60 分。本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，患者及家屬了解并知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有高血脂或者心臟?。虎诓环e極配合治療。采用簡(jiǎn)單隨機(jī)分組將患者分為觀察組(n=40)和對(duì)照組(n=40)。觀察組男28例，女12例，年齡43～73歲，平均(61.93±6.21)歲，平均卡氏評(píng)分為(60.17±12.24)分。對(duì)照組男29例，女11例，年齡42～72歲，平均(60.53±61.34)歲，平均卡氏評(píng)分為(61.16±12.13)分。兩組晚期NSCLC患者的年齡、性別以及卡氏評(píng)分等一般資料均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2治療方法：兩組均接受GP(齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20113285，規(guī)格：0.2 g/支，8支/盒；齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H37021357，規(guī)格：20 mg/支)等常規(guī)化療，靜脈滴注吉西他濱1次/周，靜脈滴注順鉑1次/d，兩種藥物均連用3周，隨后休息1周，每4周為一個(gè)療程。

對(duì)照組在基礎(chǔ)治療的同時(shí)，采用以吉非替尼(日本Kagamiishi Plant,Nipro Pharma Corporation，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20180014，規(guī)格：0.25 g/片，10片/盒)為主的EGFR-TKI靶向治療晚期NSCLC，服用劑量為1片/次，1次/d。當(dāng)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，暫停治療，待患者恢復(fù)正常，繼續(xù)按250 mg/d的劑量服藥，持續(xù)服藥4周。

觀察組采用葛根素(浙江震元制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20020392，規(guī)格：0.2g/瓶)聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療晚期NSCLC，注射用量為200 mg/次，2次/d，10～15 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2～3個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1療效評(píng)估:在治療結(jié)束之后，按世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行療效評(píng)估：完全緩解(CR)：所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)注物正常；部分緩解(PR)：靶病灶最大徑之和減少≥30%，此狀態(tài)至少應(yīng)持續(xù)4周的時(shí)間；穩(wěn)定(SD)：靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)30%或者增大未達(dá)20%。進(jìn)展 (PD)：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，總有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2卡氏評(píng)分以及疾病進(jìn)展時(shí)間:在治療前后對(duì)患者進(jìn)行卡氏評(píng)分(KPS)，KPS是人體功能狀態(tài)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，滿分為100分，得分越高，代表健康狀況越好，越有可能接受徹底的治療。疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為自開始治療至腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)間，所有病例均隨訪半年。

1.3.3血清學(xué)指標(biāo):除了常規(guī)檢查外，所有患者在治療前后都需采用電阻抗與光學(xué)法檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)(PLT)(上海輔澤商貿(mào)有限公司提供的Thermo ScientificTM全自動(dòng)細(xì)胞計(jì)數(shù)儀)，采用免疫透射比濁法檢測(cè)D-二聚體(D-dimer)(上海玉研科學(xué)儀器有限公司提供的Selectra E全自動(dòng)生化分析儀)，采用散射光檢測(cè)法檢測(cè)纖維蛋白水平(FIB)(上海力勤生物科技有限公司提供的MC-1000半自動(dòng)單通道血凝分析儀)。

1.3.4不良反應(yīng):記錄兩組患者治療期間嘔吐和靜脈炎等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，滿足正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料采用兩樣本獨(dú)立t檢驗(yàn)比較組間差異，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者的臨床療效比較：觀察組治療的有效率為67.50%，明顯高于對(duì)照組的45.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%),n=40]

2.2兩組KPS以及TTP比較：治療后，觀察組的KPS評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者的TTP明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的KPS以及TTP比較

2.3兩組患者的PLT、D-dimer和FIB的改變情況：治療后，觀察組的PLT、D-dimer和FIB水平明顯低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組的PLT、D-dimer和FIB水平明顯均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者的PLT、D-dimer和FIB的改變情況

2.4兩組不良反應(yīng)比較：觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療的不良反應(yīng)比較[n(%),n=40]

3 討論

目前對(duì)于晚期NSCLC的治療目的是緩解癥狀和提高生存率[5]，本研究發(fā)現(xiàn)葛根素聯(lián)合EGFR-TKI對(duì)于晚期NSCLC的治療效果明顯優(yōu)于EGFR-TK治療，之前有研究發(fā)現(xiàn)葛根素能夠抑制多種不同器官或組織的癌變[6]，如血液、肺、肝臟和乳腺等，具有一定的抗癌作用，本研究結(jié)果與其類似，原因可能是葛根素可通過調(diào)控炎性反應(yīng)相關(guān)蛋白和信號(hào)通路，對(duì)癌細(xì)胞表現(xiàn)為抑制作用。

本研究還發(fā)現(xiàn)葛根素聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療晚期NSCLC對(duì)于患者血液高凝狀態(tài)的改善效果明顯優(yōu)于EGFR-TK治療。血液高凝狀態(tài)是非小細(xì)胞肺癌常見的伴隨癥狀，特別容易發(fā)生在中晚期的NSCLC患者中。血液高度凝固不僅促進(jìn)了惡性腫瘤的生長(zhǎng)和專業(yè)，也促進(jìn)了血栓的形成，從而導(dǎo)致動(dòng)脈靜脈和重要臟器的栓塞。過去有研究指出晚期NSCLC癌細(xì)胞的凋亡與葛根素對(duì)EGFR-TK的抑制有一定相關(guān)性，可以通過有效的控制藥物劑量來降低酶的活性，而不是使酶徹底失活，引起不良反應(yīng)[7]。據(jù)此分析本研究結(jié)果，提示葛根素是一種典型的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，藥物分子與蛋白結(jié)合肯定會(huì)對(duì)蛋白的結(jié)構(gòu)造成一定影響，葛根素可能會(huì)誘導(dǎo)EGFR-TKI的結(jié)構(gòu)變得緊密，從而不利于酶形成活性中心，抑制EGFR-TKI的活性。

綜上所述，葛根素聯(lián)合EGFR-TKI靶向治療晚期NSCLC患者的療效明顯優(yōu)于EGFR-TK治療，對(duì)于患者血液高凝狀態(tài)的改善效果也明顯優(yōu)于EGFR-TK治療。本研究的不足之處在于樣本量有限，結(jié)果可能存在一定偏差，未來還需要夸大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究。