馬聞

【摘要】 目的：探討替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療晚期肺腺癌的效果及對血清腫瘤標(biāo)志物的影響。方法：選擇樂山市人民醫(yī)院2019年1年-2021年1月收治的80例晚期肺腺癌患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組40例。對照組采用安羅替尼治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用替雷利珠單抗治療。比較兩組臨床療效，比較兩組治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物、卡氏功能狀態(tài)評分。結(jié)果：觀察組疾病控制率高于對照組（P<0.05）。治療后，觀察組神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白21-1片段（CYFRA21-1）及癌胚抗原（CEA）均低于對照組（P<0.05）。治療后，觀察組卡氏功能狀態(tài)評分高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：安羅替尼聯(lián)合替雷利珠單抗能提高晚期肺腺癌的臨床控制率，調(diào)節(jié)患者腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 替雷利珠單抗 安羅替尼 肺腺癌 血清腫瘤標(biāo)志物

Effect of Tislelizumab Combined with Anlotinib in the Treatment of Advanced Lung Adenocarcinoma and Its Influence on Serum Tumor Markers/MA Wen. //Medical Innovation of China， 2022， 19（17）： -127

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Tirelizumab combined with Anrotinib in the treatment of advanced lung adenocarcinoma and its effect on serum tumor markers. Method： A total of 80 patients with advanced lung adenocarcinoma admitted to the People’s Hospital of Leshan from January 2019 to January 2021 were selected as the study subjects. They were divided into observation group and control group by random number table method， 40 cases in each group. The control group was treated with Anlotinib， and the observation group was treated with Tirelizumab on the basis of the control group. The clinical efficacy of the two groups were compared， and the serum tumor markers and Karnofsky performance status scores before and after treatment were compared between the two groups. Result： The disease control rate in the observation group was higher than that in the control group （P<0.05）. After treatment， the neuron specific enolase （NSE）， cytokeratin 21-1 fragment （CYFRA21-1） and carcinoembryonic antigen （CEA） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatmnet， the Karnofsky performance status score in the observation group was higher than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： Antirotinib combined with Tirelizumab can improve the clinical control rate of advanced lung adenocarcinoma， regulate the level of tumor markers and improve the quality of life of patients.

[Key words] Tirelizumab Alotinib Lung adenocarcinoma Serum tumor markers

First-author’s address： The People’s Hospital of Leshan， Sichuan Province， Leshan 614000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.17.031

肺癌作為臨床最常見的腫瘤，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)病率處于女性及男性惡性腫瘤發(fā)病率的第1位及第2位，對公民健康構(gòu)成巨大威脅[1]。早期肺癌癥狀不典型，多數(shù)患者就診時(shí)病情已進(jìn)展至中晚期，尤其是晚期患者，多數(shù)已失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，多需采用化療進(jìn)行治療。肺腺癌惡性程度高于鱗癌，且肺腺癌易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。隨著對肺癌相關(guān)研究的不斷深入，目前研究顯示，表皮生長因子受體的突變可導(dǎo)致酪氨酸激酶的活性增強(qiáng)，后者可發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤及轉(zhuǎn)移等多種生物學(xué)行為，導(dǎo)致肺腺癌患者預(yù)后較差[2]。安羅替尼是一種具有多種抗腫瘤效應(yīng)的藥物，其能抑制腫瘤內(nèi)血管生成，同時(shí)還可與多種激酶靶點(diǎn)結(jié)合，發(fā)揮良好抗腫瘤效應(yīng)[3]。替雷利珠單抗是一種新型人源化IgG4抗程序性死亡受體1（programmed death receptor，PD-1）單克隆抗體，進(jìn)入人體后可通過機(jī)體T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[4]。本研究中采用替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療晚期肺腺癌，對患者的腫瘤標(biāo)志物水平進(jìn)行檢測評估治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取樂山市人民醫(yī)院2019年

1月-2021年1月收治的80例晚期肺腺癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡22～80歲;經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為晚期肺腺癌（TNM分期為ⅢB、Ⅳ期）;經(jīng)臨床醫(yī)師評價(jià)，患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會;預(yù)期壽命>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：無法耐受本研究中藥物治療者;合并重要臟器功能障礙者;合并嚴(yán)重系統(tǒng)疾病者;既往精神病史者或經(jīng)評估無法較好配合研究實(shí)施者。根據(jù)就診順序?qū)⒒颊哌M(jìn)行編號，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組40例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 對照組采用安羅替尼膠囊（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12 mg）進(jìn)行治療，12 mg/次，1次/d，連續(xù)治療2周后停藥1周，共治療3個(gè)月。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用替雷利珠單抗（生產(chǎn)廠家：廣州百濟(jì)神州生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20190045。規(guī)格：100 mg），200 mg/次，給藥方式為靜脈滴注，3周給藥1次，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療效果。在治療前測量患者病灶最大直徑，治療完成后次日根據(jù)實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解：靶病灶治療后完全消失;部分緩解：治療后靶病灶最大直徑×最大垂直直徑較治療前縮小50%以上，且檢查所見患者未出現(xiàn)新病灶;疾病穩(wěn)定：治療后靶病灶最大直徑×最大垂直直徑較治療前縮小25%以內(nèi)或增加25%以內(nèi);疾病進(jìn)展：治療后靶病灶最大直徑×最大垂直直徑較治療前增大25%以上[5]。客觀緩解=完全緩解+部分緩解，疾病控制=客觀緩解+疾病穩(wěn)定。（2）比較兩組治療前后的腫瘤標(biāo)志物。在治療前1 d及治療完成后次日抽取患者外周靜脈血10 mL，保存于試管，在試管中加入紅細(xì)胞裂解液，對蛋白質(zhì)條帶進(jìn)行分離，對目標(biāo)蛋白進(jìn)行封閉，而后加入目標(biāo)蛋白抗體，10℃孵育過夜，使用化學(xué)顯影法檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細(xì)胞角蛋白21-1片段（cytokeratin fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）表達(dá)水平。CEA正常參考值范圍：0～5.00 ng/mL，CYFRA21-1正常參考值范圍：0～3.70 ng/mL，NSE正常參考值范圍：0～15.20 ng/mL。（3）比較兩組治療前后的卡氏功能狀態(tài)評分。治療前1 d及治療完成后次日由專人采用卡氏功能狀態(tài)評分對兩組進(jìn)行評估，0～100分，分?jǐn)?shù)越高表示患者健康狀態(tài)越好[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男25例，女15例;年齡49～77歲，平均（67.47±8.49）歲;TNM分期：ⅢB期17例，Ⅳ期23例。觀察組男23例，女17例;年齡51～78歲，平均（67.83±11.84）歲;TNM分期：ⅢB期19例，Ⅳ期21例。兩組TNM分期、年齡等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 觀察組疾病控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組客觀緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平的比較 治療前，兩組NSE、CYFRA21-1及CEA比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組CYFRA21-1及CEA均低于治療前，且觀察組治療后NSE低于治療前（P<0.05）;對照組治療前后NSE比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組NSE、CYFRA21-1及CEA均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組卡氏功能狀態(tài)評分的比較 治療前，兩組卡式功能狀態(tài)評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組卡氏功能狀態(tài)評分均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

肺腺癌是一種常見的肺癌類型，病理學(xué)研究顯示，肺腺癌是一種惡性程度較高的腫瘤，大部分起源于支氣管黏膜上皮。數(shù)據(jù)顯示，近年來肺腺癌占肺癌患者的比例呈逐漸上升趨勢，由于肺腺癌早期癥狀不典型，易被患者忽視，多數(shù)患者確診時(shí)疾病已進(jìn)展至中晚期，失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)[7]。臨床上對于晚期肺腺癌患者主要采用藥物治療，治療方法越發(fā)趨于多樣化，如抗腫瘤血管生成藥物、靶向藥物、免疫治療藥物等。目前已開發(fā)出針對肺癌患者表皮生長因子受體等驅(qū)動(dòng)基因突變的分子靶向藥物，但多數(shù)患者由于未存在驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn)，故仍需結(jié)合其他治療方法，提高患者治療效果。

近年來研究顯示，腫瘤轉(zhuǎn)移及侵襲的前提是血管生成，抑制腫瘤血管的生長，可一定程度上減少腫瘤的營養(yǎng)供給，延緩疾病進(jìn)展[8]。國內(nèi)胡南林等[9]研究顯示，抗腫瘤血管生成藥物進(jìn)入人體后，可重構(gòu)腫瘤病灶的血管網(wǎng)，促進(jìn)血管網(wǎng)功能及結(jié)構(gòu)的正?；?，進(jìn)而改善局部腫瘤組織的間質(zhì)壓力，提高氧分壓，抑制缺氧誘導(dǎo)因子誘導(dǎo)的促腫瘤細(xì)胞生成作用，進(jìn)而為相關(guān)化療藥物的治療提供最佳環(huán)境。目前研究顯示，安替羅尼為新型酪氨酸激酶受體抑制劑，其對成纖維生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體等均有一定抑制作用，此外還可細(xì)胞增殖相關(guān)激酶如抑制血小板衍生生長因子受體-α等[10]。相關(guān)研究證實(shí)，安羅替尼可抑制VEGRF2下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，對腫瘤血管生成發(fā)揮抑制作用[11-13]。Chi等[14]對難治性軟組織肉瘤患者采用安羅替尼治療，結(jié)果顯示對該腫瘤多種亞型均具有治療效果。在實(shí)際應(yīng)用過程中，安羅替尼具有以下優(yōu)勢：單獨(dú)給藥可獲得良好療效;覆蓋腫瘤靶點(diǎn)更多;患者耐受程度高[15-17]。隨著對肺癌治療相關(guān)研究的不斷深入，目前發(fā)現(xiàn)免疫治療在改善晚期肺腺癌患者的治療效果方面，具有重大意義。隨著研究的不斷深入，目前出現(xiàn)了腫瘤治療的新型制劑-PD-1單抗，其可阻斷機(jī)體T細(xì)胞表面表達(dá)的PD-1，激活進(jìn)而激活機(jī)體適應(yīng)性免疫，殺滅腫瘤細(xì)胞，在泌尿系統(tǒng)腫瘤、淋巴瘤等疾病治療中發(fā)揮重要作用[18]。替雷利珠單抗是一種新型抗腫瘤免疫治療藥物，相關(guān)研究證實(shí)，該藥能夠改善甚至逆轉(zhuǎn)機(jī)體T細(xì)胞的失能或衰竭狀態(tài)，在激活效應(yīng)T細(xì)胞殺傷能力方面具有積極作用[19]。本研究中采用替雷利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療晚期肺腺癌，治療后，觀察組的疾病控制率較對照組更高（P<0.05）。提示在使用安羅替尼的基礎(chǔ)上增加替雷利珠單抗能夠進(jìn)一步提高肺腺癌患者的治療效果，分析后認(rèn)為可能與二者在治療過程中發(fā)揮的協(xié)同效應(yīng)有關(guān)，安羅替尼可調(diào)整腫瘤環(huán)境中免疫狀態(tài)同時(shí)降低靶病灶血供，結(jié)合替雷利珠單抗，進(jìn)一步增加靶病灶組織對抗血管生成藥物敏感性，延緩腫瘤內(nèi)部血管“正常”化時(shí)間，促進(jìn)抗血管生成的治療效果。

腫瘤標(biāo)志物在評估腫瘤患者治療效果中具有重要作用，在肺癌患者中可出現(xiàn)多種腫瘤標(biāo)志物的異常改變，CYFRA21-1為構(gòu)成細(xì)胞框架結(jié)構(gòu)的重要物質(zhì)，是細(xì)胞中角蛋白19的可溶性片段，在肺癌細(xì)胞中含有大量角蛋白，在肺癌患者中CYFRA21-1呈高水平表達(dá)，其參與腫瘤細(xì)胞的形成、增殖及轉(zhuǎn)移[20]。NSE是一種在神經(jīng)細(xì)胞中高水平表達(dá)的蛋白，相關(guān)研究顯示，NSE在肺癌患者中存在高水平表達(dá)，目前尚未完全闡明其具體機(jī)制，但研究證實(shí)在治療后肺癌患者的NSE水平趨于正常，故目前其常用于評估肺癌患者治療效果[21-22]。CEA是一種應(yīng)用廣泛的腫瘤標(biāo)志物，研究顯示，CEA高水平表達(dá)的肺癌患者中提示患者存在更多的表皮生長因子突變，與患者預(yù)后密切相關(guān)[23]。本研究中治療后腫瘤標(biāo)志物水平在觀察組中表達(dá)水平較對照組更低，且觀察組治療后的卡氏功能狀態(tài)評分高于對照組（P<0.05），提示聯(lián)合用藥對腫瘤標(biāo)志物水平的調(diào)節(jié)有積極作用，可改善患者生活質(zhì)量。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合替雷利珠單抗能提高晚期肺腺癌的臨床控制率，調(diào)節(jié)患者腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2022-01-05） （本文編輯：田婧）