鄧貴鋒 劉向東 蒲運(yùn)剛 李書祥 鄒貽武

有機(jī)磷農(nóng)藥被廣泛用于優(yōu)化農(nóng)業(yè)生產(chǎn)力和控制蟲媒傳染病，其可經(jīng)人體皮膚粘膜、氣道、胃腸道強(qiáng)烈滲透引起中毒，農(nóng)村地區(qū)有機(jī)磷農(nóng)藥中毒死亡率高達(dá)15%～30%[1]。文獻(xiàn)報(bào)道[2]，傳統(tǒng)內(nèi)科治療聯(lián)合早期血液凈化可提高重癥急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（Severe acute organophosphate poisoning，SAOPP）的搶救成功率，改善患者預(yù)后。然而，關(guān)于SAOPP血液凈化模式和抗凝方案的報(bào)道較少。本研究觀察局部枸櫞酸抗凝（Regional citrate anticoagulation，RCA）用于持續(xù)血液透析濾過（Continuous hemodiafiltration，CHDF）聯(lián)合血液灌流治療SAOPP的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及患者書面知情同意，選擇我院重癥醫(yī)學(xué)科（Intensive care unit，ICU）2018年3月～2022年1月收治的經(jīng)消化道吸收SAOPP患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《職業(yè)性急性有機(jī)磷殺蟲劑中毒診斷及處理原則》的急性重度中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)，全血膽堿酯酶（chE）活性<30%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性肝衰竭；②嚴(yán)重血小板減少和/或凝血功能障礙；③難以糾正的低氧血癥和/或高碳酸血癥；④心源性休克伴嚴(yán)重的乳酸酸中毒；⑤對(duì)枸櫞酸三鈉、肝素等過敏。患者隨機(jī)均分為對(duì)照組（U組）和試驗(yàn)組（R組）。U組采用全身性肝素抗凝，R組采用RCA。

1.2 SAOPP治療方案 所有患者確診后均接受早期氧療、氣道開放、洗胃及鹽酸戊乙奎醚、解磷啶解毒等傳統(tǒng)內(nèi)科治療。對(duì)于急性呼吸衰竭或格拉斯哥評(píng)分<8分的昏迷患者，給予氣管插管、機(jī)械通氣；對(duì)于嚴(yán)重心律失常、低血壓、心肌損傷、中毒性腦病、腦水腫、腦疝等并發(fā)癥，給予對(duì)癥支持治療。

建立臨時(shí)血管通路（導(dǎo)管型號(hào)12Fr），百特Prismaflex血液凈化機(jī)，Adsorba 300灌流器串聯(lián)ST 1500 set血液透析濾過器，CHDF治療48h，48h內(nèi)血液灌流治療單次2h，2次/天，48h后酌情增加0～2次/天。選擇0.9%氯化鈉注射液3 000ml+肝素鈉12 500U充分預(yù)充，隨后0.9%氯化鈉注射液500ml沖洗管路中的殘余肝素。血流速率100ml/h，透析液（青山利康）流量1 250ml/h，稀釋置換液（青山利康）流量750ml/h，超濾50～200ml/h至患者肺水腫明顯改善。U組患者靜脈注射肝素鈉5 000U，維持劑量125～1250U/h至下機(jī)前30min，目標(biāo)APTT 45～60s；R組患者經(jīng)血泵前泵給予4%枸櫞酸三鈉（青山利康）3～3.5mmol/L，目標(biāo)濾器前離子鈣（iCa）0.9～1.2mmol/L，濾器后iCa 0.25～0.4mmol/L。

1.3 觀察指標(biāo) 主要觀察有效性指標(biāo)：①48h內(nèi)血液灌流治療結(jié)束時(shí)灌流器凝血分級(jí)：Ⅰ級(jí)為未凝血，Ⅱ級(jí)為部分凝血，Ⅲ級(jí)為嚴(yán)重凝血；②治療期間靜脈壺凝血分級(jí)：Ⅰ級(jí)為未凝血，Ⅱ級(jí)為部分凝血，Ⅲ級(jí)為嚴(yán)重凝血，需局部溶栓；③CHDF治療期間跨膜壓：上機(jī)前（T0）、治療2h（T1）、治療12h（T2）、治療24h（T3）、治療48h（T4）；④chE活性恢復(fù)至50%時(shí)間；⑤好轉(zhuǎn)率、中毒反跳率、30天死亡率。次要觀察安全性指標(biāo)：①治療前（T0）、治療48h（T4）血小板計(jì)數(shù)，活化部分凝血酶原時(shí)間，穿刺點(diǎn)、消化道、顱內(nèi)等部位出血發(fā)生率；②枸櫞酸蓄積中毒：靜脈血總鈣（tCa）/濾器前iCa（tCa/iCa）≥2.5。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用n表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 本研究共收治SAOPP患者61例，毒物包括氧化樂果21例、樂果15例、敵敵畏23例、對(duì)硫磷1例、甲胺磷1例。31例納入U(xiǎn)組，其中1例住院24h內(nèi)放棄治療而退出本研究，30例納入R組。兩組患者性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分、入院時(shí)全血chE比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

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2.2 兩組血液灌流器、靜脈壺凝血及跨膜壓比較 兩組患者接受4個(gè)單次血液灌流和1次CHDF治療，期間均未發(fā)生非計(jì)劃更換灌流器、血液透析濾過器，但U組血液灌流器、靜脈壺凝血Ⅲ級(jí)凝血發(fā)生例數(shù)多于R組，跨膜壓高于R組（P<0.05），見表2、3。

表2 兩組患者血液灌流器、靜脈壺凝血比較（n）

表3 兩組患者治療期間跨膜壓比較（mmHg）

2.3 兩組患者chE活力恢復(fù)時(shí)間及轉(zhuǎn)歸比較 U組和R組患者chE活力恢復(fù)至50%的時(shí)間分別為（6.10±1.00）d、（5.30±0.75）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.505，P<0.01）。所有患者均于入院7～10d轉(zhuǎn)出ICU，均未發(fā)生中毒反跳，中毒歸因死亡率為0，入院30天內(nèi)僅U組1例患者于入院第16天因急性冠脈綜合征猝死。

2.4 兩組患者血小板、APTT、tCa/iCa及出血性并發(fā)癥比較 所有患者CHDF治療結(jié)束后血小板計(jì)數(shù)降低，U組患者降幅較R組更大（P<0.01）；U組患者出血性并發(fā)癥發(fā)生率和治療結(jié)束后APTT水平均高于R組（P<0.01）；R組2例患者tCa/iCa≥2.5，其中1例患者發(fā)生一過性高乳酸血癥，暫停RCA 1h后好轉(zhuǎn)，見表4～6。

表4 兩組患者治療前后血小板比較（×109/L）

表5 兩組治療前后APTT比較（s）

表6 兩組患者出血性并發(fā)癥、tCa/iCa比較（n）

3 討論

SAOPP的ICU加強(qiáng)治療通常包括呼吸機(jī)、血液凈化乃至體外膜肺等體外器官支持[3]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，RCA降低血液灌流串聯(lián)CHDF治療中灌流器凝血風(fēng)險(xiǎn)，血小板減少、出血發(fā)生率更低，臨床治療效果與張海鋼等[4]報(bào)道相近。

有機(jī)磷農(nóng)藥通過親電子性磷與膽堿酯酶結(jié)合，抑制患者突觸和紅細(xì)胞膜上的乙酰膽堿酯酶及血漿中的丁酰膽堿酯酶活性，乙酰膽堿聚集并過度刺激膽堿能M、N受體，引起膽堿能危象、中間期肌無(wú)力綜合征、遲發(fā)性多發(fā)性周圍神經(jīng)病變。此外，N受體介導(dǎo)的交感神經(jīng)節(jié)阻滯導(dǎo)致循環(huán)衰竭，同時(shí)激活腎素-血管緊張素軸，促使內(nèi)臟血流顯著減少、內(nèi)毒素移位和炎癥因子釋放，加重SAOPP患者臟器功能障礙[5]。

SAOPP的治療目標(biāo)是早期、充分激活乙酰膽堿酯酶，并對(duì)抗過量乙酰膽堿的影響。標(biāo)準(zhǔn)藥物解毒治療包括抗膽堿能藥物和解磷啶[6]。阿托品或鹽酸戊乙奎醚可阻斷M受體，緩解中樞性通氣不足[7]。反復(fù)大量使用阿托品可致阿托品蓄積中毒，且對(duì)N受體無(wú)效。鹽酸戊乙奎醚相對(duì)阿托品的優(yōu)勢(shì)在于：①較強(qiáng)的中樞作用，包括拮抗N受體、M1和M3受體；②對(duì)心臟和神經(jīng)元突觸前膜的M2受體作用弱而避免誘發(fā)或加重心肌缺血；③單次劑量較小且半衰期較長(zhǎng)。解磷啶作用于再生乙酰膽堿酯酶，而不影響特定受體。但解磷啶不能透過血腦屏障，且對(duì)敵百蟲、敵敵畏、樂果、氧化樂果的有效性一直備受爭(zhēng)議[5，6]。因此，抗膽堿能藥物和解磷啶的聯(lián)合應(yīng)用受限。

與單獨(dú)使用鹽酸戊乙奎醚相比，聯(lián)合血液灌流治療，患者昏迷恢復(fù)時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、治愈時(shí)間更短[8]。獲益機(jī)制可能為：①絕大部分有機(jī)磷農(nóng)藥為脂溶性，在治療期間可從脂肪二次釋放入血；有機(jī)磷農(nóng)藥經(jīng)肝腸循環(huán)，再經(jīng)腸吸收亦可造成二次血藥峰值；②血液灌流間斷吸附脂溶性有機(jī)磷農(nóng)藥，阻斷后者抑制新生成的膽堿酯酶[9]。應(yīng)該指出，Adsorba 300灌流器的主要風(fēng)險(xiǎn)在于吸附和破壞血小板。本研究中U組較R組患者血小板下降幅度大，且血液灌流器凝血Ⅱ、Ⅲ級(jí)的患者較Ⅰ級(jí)患者血小板明顯降低，原因?yàn)楦嗡乜鼓^RCA灌流器凝血更嚴(yán)重，消耗血小板更多。這意味著RCA較肝素可更好地維持血液透析濾過器和灌流器壽命[10]。

與血液灌流相比，CHDF除對(duì)血小板幾乎無(wú)影響外，還具有以下優(yōu)勢(shì)：①液體積聚是MODS患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于急性腎損傷、液體超負(fù)荷、代謝性酸中毒等患者，CHDF可控地清除血管內(nèi)液體和血管外肺水，促進(jìn)ARDS康復(fù)，減輕腦水腫，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[2，11]；②持續(xù)清除小分子、非蛋白結(jié)合的有機(jī)磷農(nóng)藥，如敵敵畏，加速chE活性的恢復(fù)[12]；③持續(xù)清除腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素（IL-1、IL-6）等炎癥介質(zhì)[13]，減輕SAOPP患者心肌、肝臟、腎臟、胰腺等臟器損傷，其中AKI與危重癥患者的高死亡率有關(guān)。本研究中兩組患者chE活性恢復(fù)時(shí)間與文獻(xiàn)報(bào)道[13]相似，說明血液灌流聯(lián)合CHDF或血液透析或長(zhǎng)期低效血液透析，均可提高SAOPP患者毒物清除率，加速恢復(fù)，提高治愈率。

血液凈化治療的首要前提是充分抗凝。本研究中U組動(dòng)脈壓上升、靜脈壓下降，即壓力下降增大，跨膜壓升高，提示血液透析濾過器內(nèi)微小血栓形成。研究表明[14]，與全身性肝素抗凝治療相比，肝素-魚精蛋白局部抗凝出血率更低、血液透析濾過器壽命更長(zhǎng)、成本更低。但與RCA相比，過敏反應(yīng)、低血壓、血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)較高，且血液透析濾過器壽命較短[15，16]，故在臨床中很少使用。本研究中7例患者發(fā)生消化道出血，其中U組4例系有機(jī)磷農(nóng)藥誘發(fā)原有胃潰瘍出血，U組另外2例及R組1例與胃粘膜機(jī)械性損傷有關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)RCA體外抗凝充分且對(duì)體內(nèi)凝血功能影響小。

一項(xiàng)Meta分析指出，RCA可導(dǎo)致低鈣血癥、低鎂血癥、高鈉血癥、代謝性堿中毒（肝功能保留的患者）、高陰離子間隙代謝性酸中毒（肝功能障礙的患者）[17]。本研究R組中1例患者tCa/iCa≥2.5并發(fā)生一過性高乳酸血癥，是患者ARDS低氧血癥阻礙枸櫞酸代謝進(jìn)入糖有氧氧化路徑，糖酵解增加所致。值得注意的是，SAOPP患者常并發(fā)低氧血癥、高乳酸血癥或合并糖尿病、高血漿肌酐/尿素氮、肝硬化等，是RCA期間枸櫞酸中毒的危險(xiǎn)因素，因此需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)靜脈血電解質(zhì)、動(dòng)靜脈血?dú)夥治?，隨時(shí)調(diào)整治療方案[18]。

本研究的主要不足在于：受客觀條件限制，未直接監(jiān)測(cè)患者枸櫞酸根血藥濃度，未能明確SAOPP患者群體的最佳目標(biāo)值。本研究的血液透析濾過串聯(lián)血液灌流治療不適用于嚴(yán)重心力衰竭和低血壓患者。

綜上所述，CHDF串聯(lián)血液灌流可加速SAOPP患者毒物清除，保護(hù)器官功能，促進(jìn)全血chE活性恢復(fù)。在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下，RCA的有效性和安全性優(yōu)于肝素抗凝，適用于基層醫(yī)院。