劉潘 羅立波 陳陸俊

2常州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 常州 213004

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，并廣泛涉及中型以及大型肌彈力型動脈，與心腦血管、外周血管等疾病的發(fā)生關(guān)聯(lián)密切。炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵成分之一白介素1（IL-1）誘導(dǎo)的炎癥在動脈粥樣硬化中起著關(guān)鍵作用。白介素1受體2型（IL-1R2）能夠結(jié)合并負(fù)調(diào)控IL-1，但不傳導(dǎo)信號，從而抑制IL-1在動脈粥樣硬化病變的形成發(fā)展中發(fā)揮作用。相關(guān)研究表明，在高血脂等致動脈粥樣硬化條件下，炎癥細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及血管壁中的IL-1R2 mRNA和蛋白水平表達(dá)均顯著下降，這可能促進(jìn)IL-1信號傳導(dǎo)，IL-1R2與動脈粥樣硬化相關(guān)[1]。因此，進(jìn)一步探討IL-1R2在動脈粥樣硬化中的作用分子機(jī)制，對動脈粥樣硬化的臨床干預(yù)及治療具有重要意義。

IL-1家族中有多個與炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子，并參與動脈粥樣硬化的形成[1]。促進(jìn)動脈粥樣硬化的白介素1家族成員（如IL-1α、IL-1β、IL-18等）及抗動脈粥樣硬化的白介素1家族成員（如IL-1Ra、IL-33等）在不同水平上干擾IL-1細(xì)胞因子信號，并嚴(yán)格把控IL-1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)程度[2，3]。目前，研究較多的是IL-1α、IL-1β、IL-1Ra等在動脈粥樣硬化中的作用，尤其是IL-1β，因其是IL-1家族中研究最多且在與炎癥有關(guān)的疾病中有重大意義而備受關(guān)注。相比之下，IL-1家族中同樣具有抗動脈粥樣硬化的誘餌受體IL-1R2作用被忽視?，F(xiàn)對近年來IL-1R2與動脈粥樣硬化關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IL-1R2生物學(xué)功能及意義

人類IL-1R2基因位于2號染色體長臂上的2q12帶[4]。McMahan等[5]首先將IL-1R2視為典型的誘餌受體。誘餌受體能夠識別某些具有高度親和力和特異性的炎性細(xì)胞因子，但其不能發(fā)出信號，或通過與其共享配體的典型受體不同的途徑發(fā)出信號。誘餌受體充當(dāng)激動劑和信號受體成分的分子陷阱，屬于負(fù)性調(diào)節(jié)分子[6]。TIR結(jié)構(gòu)域是在發(fā)育上保守的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域[7]，其對IL-1介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程起著不可或缺的作用，而IL-1R2因其細(xì)胞內(nèi)部分很短，缺乏TIR結(jié)構(gòu)域[5，8]，因此IL-1R2無法像IL-1R1一樣對信號進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)。IL-1R2有兩種形式，即膜結(jié)合型和可溶型（sIL-1R2）。在腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）脫落的氨基肽酶調(diào)節(jié)下，全長的膜結(jié)合型IL-1R2經(jīng)金屬蛋白酶ADAM17或α、β和γ分泌酶切割，或通過相應(yīng)剪接，位于胞外區(qū)的結(jié)構(gòu)脫落即成為sIL-1R2[9～11]。膜結(jié)合和可溶型IL-1R2都能與IL-1相互作用并阻止信號傳導(dǎo)。

人類IL-1R2在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞（尤其M2型巨噬細(xì)胞）、中性粒細(xì)胞和B細(xì)胞中表達(dá)水平較高[5]。糖皮質(zhì)激素、前列腺素、阿司匹林、Th2細(xì)胞因子（IL-4和IL-13）、IL-10和IL-27等幾種與抗炎過程相關(guān)的介質(zhì)亦可誘導(dǎo)IL-1R2表達(dá)，這也間接表明IL-1R2具有抗炎作用[3]。動脈粥樣硬化是脂蛋白在動脈內(nèi)膜滯留引發(fā)的疾病，同時也是一種慢性炎癥性疾病，巨噬細(xì)胞中IL-1R2的表達(dá)可被蓄積的乙酰化低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白所抑制，導(dǎo)致IL-1依賴性炎癥控制的失衡，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的形成[12]。

2 IL-1R2抑制動脈粥樣硬化分子機(jī)制

2.1 IL-1R1在動脈粥樣硬化中的作用 動脈粥樣硬化作為一種慢性炎癥過程，炎癥反應(yīng)在其發(fā)生發(fā)展全過程中起重要作用[13]，其中最為關(guān)鍵的步驟是IL-1介導(dǎo)的炎癥所誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活和粘附分子的表達(dá)。IL-1是一種具有多種生物學(xué)效力的細(xì)胞因子，由血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等細(xì)胞受到外源性抗原刺激后分泌[13]。其組成結(jié)構(gòu)為三種相似類型的蛋白質(zhì)，分別為IL-1α、IL-1β和IL-1Ra，其中IL-1Ra與IL-1R1結(jié)合抑制IL-1的活性。研究證實缺乏IL-1Ra的小鼠更容易發(fā)生動脈粥樣硬化[12]。IL-1α和IL-1β均以前體形式存在，雖然IL-1α前體形式即有部分活性，但經(jīng)鈣蛋白酶裂解后可以在IL-1R1處發(fā)揮最大活性；IL-1β前體無活性，需要被半胱氨酸蛋白酶Caspase-1切割才能激活[14]。在動脈粥樣硬化病變中，巨噬細(xì)胞吞噬低密度脂蛋白，降低脂蛋白可能的細(xì)胞毒性和促炎性，但巨噬細(xì)胞吞噬過多膽固醇會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膽固醇結(jié)晶形成，后者能夠激活炎癥小體[15]。炎癥小體可以激活酶Caspase-1，后者切割前體IL-1β，使其在IL-1R1處發(fā)揮最大活性[16]。IL-1系統(tǒng)存在兩種不同類型的受體，即IL-1R1和IL-1R2，IL-1與IL-1R1結(jié)合，與輔助受體IL-1RAcP形成異源三聚體蛋白質(zhì)復(fù)合物[17]。該復(fù)合物通過銜接蛋白MyD88傳導(dǎo)信號，觸發(fā)IL-1受體相關(guān)激酶（IRAK）的磷酸化，并與下游的腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-6（TRAF-6）互相作用，最終導(dǎo)致NF-κB信號通路的激活，炎癥信號傳導(dǎo)進(jìn)入胞內(nèi)[18]。

2.2 IL-1R2對動脈粥樣硬化的影響 IL-1R2主要通過對IL-1信號傳導(dǎo)抑制作用間接對抗動脈粥樣硬化。相關(guān)機(jī)制為：①膜結(jié)合型IL-1R2作為非信號受體發(fā)揮作用，通過高親和力結(jié)合IL-1α和IL-1β而不誘導(dǎo)信號，充當(dāng)IL-1R1激動劑的分子陷阱[19]。膜結(jié)合型IL-1R2結(jié)合IL-1α后，阻止其被鈣蛋白酶裂解，但激活后的酶Caspase-1可特異性切割I(lǐng)L-1R2，從而導(dǎo)致IL-1R2與IL-1α的分離，鈣蛋白酶得以裂解，IL-1α活性恢復(fù)[16]。IL-1β刺激動脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞粘附分子，使白細(xì)胞粘附在血管內(nèi)皮上，從而集中白細(xì)胞，為炎癥發(fā)展做好準(zhǔn)備[20]。IL-1β還促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白1的合成，導(dǎo)致單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞募集[21]。IL-1β可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖，向易于炎癥發(fā)展的方向進(jìn)展[22]。IL-1β還會刺激血管平滑肌細(xì)胞中IL-6的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致纖維蛋白原和纖溶酶原激活物抑制劑的產(chǎn)生，加重血栓形成；還通過釋放組織因子增強(qiáng)內(nèi)、外源性凝血途徑，進(jìn)一步誘導(dǎo)血栓形成；IL-1R2與之結(jié)合后，上述IL-1激活的后續(xù)反應(yīng)受到阻礙，從而抑制動脈粥樣硬化形成。②IL-1R2作為誘餌受體發(fā)揮作用，IL-1R2與IL-1R1均能與IL-1RacP相互作用，形成聚體復(fù)合物，但I(xiàn)L-1R2缺乏對后續(xù)信號傳導(dǎo)所必須的細(xì)胞內(nèi)TIR區(qū)域，因此IL-1R2與IL-1RacP結(jié)合不會導(dǎo)致信號傳導(dǎo)。IL-1R2與IL-1R1兩者競爭共同受體，IL-1R2將IL-1RacP招募到無功能聚體復(fù)合物中，從而減少細(xì)胞信號IL-1與IL-1RacP復(fù)合物的數(shù)量，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞激活得以抑制[23]。③作為內(nèi)源性拮抗劑IL-1Ra，其對IL-1R2表現(xiàn)出低結(jié)合親和力，IL-1R1與IL-1Ra的結(jié)合率比IL-1R2高約100倍[5]。此外，IL-1R1對IL-1Ra的親和力與其對IL-1α和IL-1β的親和力相似，多余的IL-1Ra將結(jié)合IL-1，阻斷信號傳導(dǎo)[19]。④sIL-1R2充當(dāng)IL-1的天然抑制劑，sIL-1R2結(jié)合IL-1后，將其遷移出信號分子復(fù)合物，使過度的IL-1生物活性不能發(fā)揮[24]。此外，sIL-1R2可抑制酶Caspase-1或者IL-1轉(zhuǎn)化酶對前體IL-1β加工激活，從而阻斷前體IL-1β在IL-1處發(fā)揮最大作用，減弱炎癥信息傳導(dǎo)[7]。前體IL-1α可經(jīng)一些蛋白酶等分解激活，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)，sIL-1R2保護(hù)前體IL-1α不被加工激活，下調(diào)IL-1α引起的炎癥反應(yīng)[16]。在動脈粥樣硬化病變中，上述機(jī)制在單核/巨噬細(xì)胞及嗜中性粒細(xì)胞中已有研究[12，25]，更多不同細(xì)胞內(nèi)IL-1R2與IL-1相互作用對動脈粥樣硬化的影響需要進(jìn)一步研究，以期為精細(xì)的細(xì)胞靶向治療提供依據(jù)。

研究發(fā)現(xiàn)IL-1R2通過p38 MAPK信號通路參與大動脈粥樣硬化與卒中過程[26]。IL-1R2還可通過MAPK信號通路參與冠狀動脈粥樣硬化，而MAPK信號通路參與細(xì)胞生長、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化和炎癥反應(yīng)等生理或病理過程[27]。目前此機(jī)制研究尚少，還需大量研究進(jìn)行驗證。

3 總結(jié)與展望

近年來已有藥物可拮抗IL-1在動脈粥樣硬化中的炎癥進(jìn)展，且通過CANTOS試驗證實阻斷IL-1β是治療動脈粥樣硬化的一種有價值的方法，但其也表明IL-1涉及炎癥及免疫多個方面，在抗炎療法的臨床應(yīng)用方面可能需要仔細(xì)評估潛在風(fēng)險[28]。IL-1R2作為IL-1誘餌受體，與阻斷IL-1β相比，涉及層面相對狹窄，或許是諸多疾病一個很有希望的治療靶點。在脂質(zhì)代謝紊亂患者的單核巨噬細(xì)胞中，IL-1R2 mRNA和蛋白水平表達(dá)降低，阻斷細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積聚的藥物可抑制脂蛋白引起的IL-1R2 mRNA減少[12]，這亦是一個好的出發(fā)點，既減少脂質(zhì)積聚，又維持IL-1R2水平。

目前關(guān)于IL-1R2抑制動脈粥樣硬化形成機(jī)制中研究最多的是涉及IL-1α和IL-1β的途徑，尤其是IL-1β途徑，其他潛在機(jī)制則需進(jìn)一步深入研究，且目前文獻(xiàn)更多關(guān)注的是臨床研究，因此探討IL-1R2抑制動脈粥樣硬化機(jī)制的基礎(chǔ)研究具有重要意義；IL-1R2在進(jìn)化中的高度保守性使其在調(diào)節(jié)IL-1系統(tǒng)介導(dǎo)的炎癥和適應(yīng)性反應(yīng)中具有重要作用，有必要對于其作為藥理靶點進(jìn)一步研究。對IL-1R2與炎癥性疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系進(jìn)行深入研究或可對動脈粥樣硬化患者病情評估具有參考價值。IL-1R2可能是一個預(yù)測或改善動脈粥樣硬化預(yù)后或治療及預(yù)防動脈粥樣硬化的一個潛在出發(fā)點。

（感謝蔣敬庭老師提供的思路及給予的指導(dǎo)。）