羅瓊，胡明

四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041

糖尿病是國際公認(rèn)的四大慢性非傳染性疾病之一，給國家、衛(wèi)生體系、患者及其家庭帶來了沉重負(fù)擔(dān)。2021 年數(shù)據(jù)顯示［1］，全球糖尿病患病率10.5%，糖尿病衛(wèi)生支出達(dá)9 660 億美元。我國糖尿病患病人數(shù)居世界第一位，20～79 歲糖尿病患者人數(shù)達(dá)1.41 億人，其中51.7%的糖尿病患者未被診斷，糖尿病相關(guān)死亡人數(shù)近140 萬，糖尿病健康支出達(dá)1 653 億美元，排名全球第二，我國糖尿病防控形勢依然嚴(yán)峻。

胰島素是糖尿病治療的重要手段，2 型糖尿病患者隨著病情進(jìn)展，胰島β 細(xì)胞功能減退，需要胰島素治療以達(dá)到有效的血糖控制［2］。為降低糖尿病患者使用胰島素治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，2021 年9 月我國啟動第六批國家組織藥品集中帶量采購（胰島素專項(xiàng)），隨后經(jīng)過報(bào)量、報(bào)價(jià)等環(huán)節(jié)，于11 月26 日在上海開標(biāo)，產(chǎn)生中選結(jié)果［3-4］。本次集采涵蓋臨床常用的二代人胰島素和三代胰島素類似物，囊括了餐時(shí)、基礎(chǔ)、預(yù)混等16 個(gè)通用名品種。11家企業(yè)的42 個(gè)產(chǎn)品擬中選，擬中選產(chǎn)品平均降價(jià)48%，最高降幅在70%以上。

隨著胰島素專項(xiàng)集采落地實(shí)施，中國糖尿病患者用藥負(fù)擔(dān)將進(jìn)一步降低。德谷門冬雙胰島素于2020 年經(jīng)國家醫(yī)保談判納入醫(yī)保目錄，是首個(gè)經(jīng)醫(yī)保談判降價(jià)納入醫(yī)保目錄的胰島素品種，未列入集采范圍。由于市場上其他胰島素價(jià)格的變化，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)結(jié)果也應(yīng)有相應(yīng)的動態(tài)更新。甘精胰島素U300 是2020 年底在我國上市的新一代基礎(chǔ)胰島素，本研究以甘精胰島素U300 為對照藥品，基于集采中選價(jià)格，對中國2 型糖尿病患者使用德谷門冬雙胰島素對比甘精胰島素U300 的起始治療進(jìn)行成本效果評價(jià)，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 模型介紹

本研究從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，采用IQVIA CORE 糖尿病模型模擬中國2 型糖尿病患者使用德谷門冬雙胰島素對比甘精胰島素U300 治療的長期健康產(chǎn)出和直接醫(yī)療成本。

CORE 模型是Palmer 等針對1 型和2 型糖尿病治療方案的臨床及經(jīng)濟(jì)學(xué)評估而設(shè)計(jì)開發(fā)的、經(jīng)過長期驗(yàn)證和專家評審的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)模型［5-6］。CORE 模型由17 個(gè)相互關(guān)聯(lián)的馬爾科夫子模型組成，并通過蒙特卡羅模擬技術(shù)模擬患者糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)展過程，糖尿病及其并發(fā)癥間的轉(zhuǎn)移概率主要來源于英國糖尿病前瞻研究（the UK prospective diabetes study，UKPDS）和費(fèi)明漢心臟病研究（Framingham heart study）。通過輸入模型模擬隊(duì)列的患者基線信息、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)因素、臨床試驗(yàn)結(jié)果、降糖及并發(fā)癥治療成本、健康效用值等參數(shù)，可以模擬出研究方案治療后的疾病進(jìn)展情況和并發(fā)癥發(fā)展情況、LY、QALYs、總成本等。

考慮到2 型糖尿病為長期慢性疾病，本研究將研究時(shí)限設(shè)為30 年。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)指南2020》建議，成本和健康產(chǎn)出結(jié)果均采用5%的貼現(xiàn)率［7］。

1.2 模型參數(shù)及數(shù)據(jù)來源

1.2.1 臨床療效數(shù)據(jù) 由于缺少中國人群使用德谷門冬雙胰島素與甘精胰島素U300 直接比較的相關(guān)研究，因此，本研究采用Onishi 研究（NCT01272193）［8］和EDITION AP 研究（NCT02855684）［9］及其中國亞組分析結(jié)果［10］，通過間接比較得到模型所需的臨床療效參數(shù)。

Onishi 研究［8］是一項(xiàng)為期26 周，多中心、開放、隨機(jī)、平行對照的治療達(dá)標(biāo)臨床試驗(yàn)，共納入296 例既往未使用胰島素治療的2 型糖尿病患者。治療26 周后，與甘精胰島素U100 組相比，在療效方面，德谷門冬雙胰島素降低糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）的效果更顯著（治療差異：-0.28%，P＜0.01）。在安全性方面，德谷門冬雙胰島素組的總體確證性低血糖發(fā)生率降低27%，夜間確證性低血糖發(fā)生率降低25%。

EDITION AP 研究［9］是一項(xiàng)為期26 周，亞太地區(qū)多中心、開放、隨機(jī)、平行對照的非劣效性臨床試驗(yàn)。納入的598 例既往未使用胰島素治療的2 型糖尿病患者以2∶1 的比例隨機(jī)分配接受每日一次甘精胰島素U300 或甘精胰島素U100 治療26 周。研究結(jié)果證實(shí)了甘精胰島素U300 與甘精胰島素U100 在降低HbA1c 方面的非劣效性，兩組HbA1c 變化幅度分別為1.6%、1.5%，組間差異0.02%（95%CI：0.10%～0.14%），均小于預(yù)先設(shè)定的非劣效性界值。此外，兩組在全天任意時(shí)間的嚴(yán)重/確證性低血糖發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR 值95%CI：0.86（0.70～1.05）］。EDITION AP 中國亞組分析結(jié)果也顯示，兩組HbA1c 降幅分別為1.59%、1.64%，組間差異0.05%（95%CI：-0.09%～0.18%），除發(fā)生至少1 次重度和（或）證實(shí)夜間低血糖患者比例（31.5%vs42.0%，P=0.03）外，兩組其他療效及安全性指標(biāo)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

根據(jù)EDITION AP 研究及其中國亞組分析，每日一次甘精胰島素U300 或甘精胰島素U100 經(jīng)26 周治療后在降HbA1c 療效和低血糖事件發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，模型基礎(chǔ)分析的臨床療效數(shù)據(jù)均使用Onishi 研究結(jié)果，見表1，并通過調(diào)整低血糖數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性分析，以確保研究的完備性。

表1 模型中干預(yù)組和對照組臨床療效參數(shù)

輸入模型的患者基線特征來源于Onishi 研究和公開發(fā)表的文獻(xiàn)。人群基線特征及并發(fā)癥患病率總結(jié)見表2。

表2 模型中患者的基線信息及并發(fā)癥患病率

1.2.2 成本與效用值 本研究從衛(wèi)生體系角度出發(fā)僅測算直接醫(yī)療成本，包括降糖治療成本（胰島素藥品、針頭成本），疾病管理成本及并發(fā)癥治療成本。德谷門冬雙胰島素（3 mL∶300 IU 暢充裝）的價(jià)格為2020 年國家醫(yī)保談判價(jià)格，甘精胰島素U300（1.5 mL∶450 IU 預(yù)填充）為2021 年國家藥品集中帶量采購中標(biāo)價(jià)格，針頭成本采用2022 年1 月32 g 規(guī)格針頭的全國中標(biāo)價(jià)（2.57 元/支）?；谝豁?xiàng)真實(shí)世界研究中的中國人群基礎(chǔ)胰島素使用的日劑量15.38 IU/d［15］，并使用Onishi 研究、EDITION AP 研究中國亞組中胰島素日劑量的比值（0.966、1.175）［8,10］計(jì)算得到模型中德谷門冬雙胰島素及甘精胰島素U300 的日劑量分別為14.87 IU/d、18.10 IU/d。通過［胰島素單支價(jià)格/300（或450）×胰島素日劑量×365+針頭價(jià)格×注射次數(shù)×365］計(jì)算年降糖治療成本。糖尿病疾病管理成本和并發(fā)癥治療成本參考我國公開發(fā)表的文獻(xiàn)［16-17］，并通過中國醫(yī)療保健類居民消費(fèi)價(jià)格指數(shù)調(diào)整到2020 年水平，見表3。糖尿病相關(guān)健康狀態(tài)的效用數(shù)據(jù)均來源于當(dāng)前已發(fā)表研究［18-20］，見表4。

表3 模型中疾病管理成本和并發(fā)癥治療成本（元/年）

表4 模型中各健康狀態(tài)下的效用值

1.3 敏感性分析

為檢驗(yàn)本研究結(jié)果的穩(wěn)健性，評價(jià)關(guān)鍵假設(shè)和參數(shù)值的變動對研究結(jié)果的影響，進(jìn)行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感性分析變量選擇理由及參數(shù)調(diào)整方案如下：（1）基于國內(nèi)外學(xué)術(shù)界存在的貼現(xiàn)率選擇爭議，成本和效果貼現(xiàn)率分別調(diào)整為0%、3%、8%。（2）慢性病模型長期模擬的結(jié)果易受到模擬時(shí)間的影響，故將模型研究時(shí)限分別設(shè)為10 年、20 年、40 年、50 年。（3）盡管臨床試驗(yàn)中甘精胰島素U300 與甘精U100 治療后的低血糖事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，為避免直接使用甘精胰島素U100 的臨床療效數(shù)據(jù)模擬可能造成低估甘精胰島素U300 所帶來的低血糖事件減少，根據(jù)EDITION AP 研究中兩組間低血糖發(fā)生率比值比調(diào)整療效數(shù)據(jù)，即以甘精胰島素U300 組低血糖發(fā)生率降低14%進(jìn)行敏感性分析。（4）德谷門冬雙胰島素在中國上市有筆芯裝的規(guī)格，采用胰島素筆芯價(jià)格進(jìn)行敏感性分析。（5）基于EDITION AP研究中甘精胰島素U300 較甘精胰島素U100 日劑量增加15.8%，調(diào)整甘精胰島素U300 日劑量至 17.83 IU/d。（6）基于另一項(xiàng)中國2 型糖尿病患者胰島素劑量的薈萃分析［21］，基礎(chǔ)胰島素日劑量18.33 IU/d及臨床研究中胰島素日劑量的比值（0.966、1.175）計(jì)算德谷門冬雙胰島素組、甘精胰島素U300 組日劑量分別為17.70 IU/d、21.54 IU/d。概率敏感性分析模擬1 000 次抽樣計(jì)算過程，考察所有參數(shù)在相應(yīng)范圍內(nèi)變動時(shí)基礎(chǔ)分析結(jié)果的變化情況，分析結(jié)果以增量成本-效果散點(diǎn)圖展示。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

CORE 模型模擬30 年的健康結(jié)果和成本結(jié)果顯示，德谷門冬雙胰島素組和甘精胰島素U300 組患者獲得的平均生命年分別為11.837 年和11.809 年，獲得的質(zhì)量調(diào)整生命年分別為9.336 QALYs 和9.184 QALYs。與甘精胰島素U300 組比，德谷門冬雙胰島素組的生命年和質(zhì)量調(diào)整生命年分別增加了0.028年和0.152 QALYs。德谷門冬雙胰島素組和甘精胰島素U300 組患者的直接醫(yī)療成本分別為217 709 元、225 180 元，前者較后者節(jié)約7 471 元，成本節(jié)約主要?dú)w因于相關(guān)并發(fā)癥患病率及治療成本的減少，見表5。

表5 糖尿病患者長期健康產(chǎn)出及成本模擬結(jié)果

德谷門冬雙胰島素與甘精胰島素U300 治療方案相比，可使患者多獲得0.152 個(gè)QALYs，同時(shí)節(jié)省直接總醫(yī)療成本7 471元，是成本節(jié)約的治療方案。

2.2 敏感性分析結(jié)果

單因素敏感性分析結(jié)果見表6，在本研究設(shè)定的敏感性分析范圍內(nèi)，德谷門冬雙胰島素仍是成本節(jié)約的治療方案。調(diào)整貼現(xiàn)率、模擬時(shí)間、低血糖事件發(fā)生率、胰島素治療日劑量、藥品價(jià)格，德谷門冬雙胰島素組均為絕對優(yōu)勢方案。其中，貼現(xiàn)率和兩組的低血糖事件發(fā)生率對模型分析結(jié)果影響較大，但結(jié)論與基礎(chǔ)分析均一致。

表6 單因素敏感性分析結(jié)果

概率敏感性分析中模擬了1 000 次抽樣計(jì)算過程，增量成本-效果散點(diǎn)圖顯示，絕大多數(shù)散點(diǎn)位于第四象限，即德谷門冬雙胰島素組與甘精胰島素U300 組比較成本更低而健康產(chǎn)出更高，具有絕對經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢，詳見圖1。以2021 年中國的1 倍人均GDP（80 976 元）作為意愿支付閾值，德谷門冬雙胰島素更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢的概率超過95%，成本效果可接受曲線見圖2。

圖1 概率敏感性分析增量成本-效果散點(diǎn)圖

圖2 成本-效果可接受曲線

3 討論

本研究從中國衛(wèi)生體系的角度，采用CORE 模型評價(jià)了中國2 型糖尿病患者使用德谷門冬雙胰島素對比甘精胰島素U300 的長期健康產(chǎn)出、醫(yī)療成本及成本-效果。研究結(jié)果顯示，與甘精胰島素U300 相比，德谷門冬雙胰島素能夠帶來更長的生命年和質(zhì)量調(diào)整生命年，并且還節(jié)約了直接醫(yī)療成本，是成本節(jié)約的治療方案。甘精胰島素U300是U100 基礎(chǔ)上的新劑型，此前有學(xué)者評價(jià)了甘精胰島素U100 與德谷門冬雙胰島素在中國的長期成本效果，顯示德谷門冬雙胰島素組具有絕對經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢［22］。本研究是國家組織胰島素集中帶量采購后，首次針對德谷門冬雙胰島素治療的經(jīng)濟(jì)性評價(jià)，采用胰島素專項(xiàng)集采的中標(biāo)價(jià)格對治療成本進(jìn)行了更新，更加符合中國衛(wèi)生體系下2 型糖尿病患者的胰島素使用情境，及時(shí)更新的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)能對相關(guān)衛(wèi)生決策及臨床用藥提供更即時(shí)的參考。

因?yàn)槿鄙俚鹿乳T冬雙胰島素與甘精胰島素U300 直接比較的臨床試驗(yàn)，本研究基于公開發(fā)表的EDITION AP 研究及其中國亞組的臨床試驗(yàn)結(jié)果，假設(shè)甘精胰島素U100 與甘精胰島素U300 對于相同基線人群的降HbA1c 療效和減少低血糖事件發(fā)生的結(jié)果具有一致性，在此基礎(chǔ)上使用甘精胰島素U100 與德谷門冬雙胰島素對比的Onishi 研究結(jié)果實(shí)現(xiàn)德谷門冬雙胰島素與甘精胰島素U300 的間接比較。為探究這一關(guān)鍵假設(shè)可能對模擬結(jié)果造成的變動并驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)健性，本研究進(jìn)行了一系列針對胰島素劑量及低血糖事件發(fā)生率的敏感性分析，均證實(shí)了研究結(jié)果的可靠性。

本研究也存在一定局限性：（1）由于缺少德谷門冬雙胰島素與甘精胰島素U300 的頭對頭直接比較的臨床試驗(yàn)，本研究通過間接比較使用了Onishi研究的臨床療效及治療數(shù)據(jù)，未來有待于基于中國人群的德谷門冬雙胰島素對比甘精胰島素U300 的臨床試驗(yàn)或真實(shí)世界研究開展對本研究結(jié)果進(jìn)行更新與驗(yàn)證。（2）CORE 模型中涉及的疾病狀態(tài)較多，各疾病狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移概率主要來源于歐美人群的流行病學(xué)研究結(jié)果，與中國人群的疾病進(jìn)展可能存在一定差異，因此可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚。（3）本研究輸入模型的健康狀態(tài)效用值均來源于亞洲的調(diào)查研究或多國人群數(shù)據(jù)的Meta 分析，非中國人群的數(shù)據(jù)，中國患者和國外患者在健康效用方面可能存在差異，給研究結(jié)果帶來一定的偏倚，需在數(shù)據(jù)支持的情況下開展進(jìn)一步研究。