梁麗娟 陳榮鳳，2 蔣俊俊，2 葉 力，2 韋永忠 梁 浩，2

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，南寧市 530021，電子郵箱：164269672@qq.com；2 廣西醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)研究院，廣西艾滋病防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南寧市 530021；3 廣西壯族自治區(qū)胸科醫(yī)院胸外科，柳州市 545005)

高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療可以有效地抑制HIV的復(fù)制，促進(jìn)AIDS患者免疫功能恢復(fù)，延長(zhǎng)患者壽命。目前我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的抗病毒治療方案包括3種類型的抗病毒治療藥物，然而抗病毒藥物的毒性、藥物相互作用導(dǎo)致的副反應(yīng)使患者耐受性和治療依從性下降[1]。近年來(lái)，使用二聯(lián)藥物的簡(jiǎn)化治療方案在初治HIV/AIDS患者和經(jīng)治HIV/AIDS患者中都顯現(xiàn)出良好的病毒抑制效果和安全性[2-3]。其中，臨床試驗(yàn)顯示洛匹那韋/利托那韋(lopinavir/ritonavir，LPV/r；商品名：克力芝)聯(lián)合拉米夫定(lamivudine,3TC)的二聯(lián)方案對(duì)初治HIV/AIDS患者的治療效果不劣于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案[4]。但該二聯(lián)方案在我國(guó)HIV/AIDS患者中的使用情況及實(shí)際治療效果如何，相關(guān)研究報(bào)告較少。本研究分析廣西2013～2020年使用LPV/r+3TC方案治療的初治HIV/AIDS患者的基本特征和短期治療效果，以及患者更換治療方案的影響因素，為L(zhǎng)PV/r+3TC方案在HIV/AIDS初治患者中的推廣應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 研究對(duì)象的資料來(lái)源于我國(guó)艾滋病綜合防治信息系統(tǒng)。納入標(biāo)準(zhǔn)：現(xiàn)居住于廣西壯族自治區(qū)內(nèi)，2013年1月1日至2020年10月31日接受治療的HIV/AIDS患者，初始治療方案為L(zhǎng)PV/r+3TC；年齡≥18歲；有完整的人口學(xué)特征信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往使用過抗病毒藥物者及孕婦。最終納入898例患者。

1.2 數(shù)據(jù)收集 (1)人口學(xué)特征信息：包括性別、開始治療時(shí)年齡、婚姻狀況、感染途徑、WHO臨床分期。(2)臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：包括治療前及治療后24周、48周的病毒載量、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血肌酐、三酰甘油、總膽固醇、AST、ALT、總膽紅素等。相關(guān)指標(biāo)正常值范圍如下：病毒載量為0 lg拷貝/mL，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為410～1 590個(gè)/μL，CD4/CD8比值為1.4～2.0，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為(3.5～9.5)×109/L，血紅蛋白水平為115～150 g/L，血肌酐水平為57～111 μmol/L，三酰甘油水平為0～1.7 mmol/L，總膽固醇水平為0～5.2 mmol/L，AST水平為0～40 U/L，ALT水平為0～40 U/L，總膽紅素水平為0～21 μmol/L。(3)退出治療情況：更換治療方案、停藥及死亡等情況。

1.3 相關(guān)定義 (1)病毒抑制率：病毒抑制定義為血漿HIV-RNA<50拷貝/mL，病毒抑制率(%)=病毒抑制的患者例數(shù)/檢測(cè)病毒載量的患者例數(shù)×100%。(2)三酰甘油水平異常：三酰甘油水平高于正常參考值，即>1.7 mmol/L。(3)總膽固醇水平異常：總膽固醇水平高于正常參考值，即>5.2 mmol/L。(4)貧血：男性血紅蛋白水平<120g/L，女性血紅蛋白水平<110 g/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 將數(shù)據(jù)導(dǎo)出并存為Microsoft Excel文件，使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示；不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M(P25，P75)]表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，而后采用成組的Wilcoxon秩和檢驗(yàn)(Bonferroni法校正P值)進(jìn)行兩兩比較；采用Logistic回歸模型進(jìn)行單因素及多因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 898例HIV/AIDS患者的人口學(xué)特征和基線指標(biāo) 898例患者中，男性689例(76.73%)，已婚或同居498例(55.46%)；異性性傳播854例(95.10%),血液傳播13例(1.45%)，同性性傳播25例(2.78%)，感染途徑不詳6例(0.67%)；WHO臨床分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期分別為273例(30.40%)、90例(10.02%)、167例(18.60%)、368例(40.98%)；患者使用LPV/r+3TC作為初治方案開始治療時(shí)的年齡為65.21(54.09，71.57)歲。共882例患者接受基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)，其中656例(74.38%)患者的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μL。其他基線臨床資料見表1。

表1 HIV/AIDS患者的基線和治療后臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[(x±s)/M(P25，P75)]

2.2 治療情況 截至2020年10月底，仍然使用LPV/r+3TC方案治療的患者有538例(59.91%)，治療時(shí)間為205.5(35.8，523.5)d；治療時(shí)間<12周的患者有302例，12～48周的患者有239例，49～96周的患者有193例，>96周的患者有164例。退出治療360例(40.09%)，其中死亡109例、失訪64例、停藥53例、更換治療方案134例，分別占退出治療人數(shù)的30.28%，17.78%，14.72%和37.22%。死亡原因有AIDS相關(guān)疾病(包括機(jī)會(huì)性感染、AIDS相關(guān)性腫瘤、艾滋病相關(guān)綜合征等40例，占36.70%)，意外死亡(6例，占5.50%)，其他原因(52例，占47.71%)，死亡原因不確定(11例，占10.09%)。停藥原因有依從困難(23例，占43.40%)、自行停藥(10例，占18.87%)、藥物毒副反應(yīng)(包括肝功能異?；蛭改c道反應(yīng)，6例，占11.32%)、拒絕治療(2例，占3.77%)、藥物相互作用和經(jīng)濟(jì)困難(1例，占1.89%)、其他(11例，占20.75%),其中1例患者同時(shí)出現(xiàn)骨髓抑制和其他副反應(yīng)而停藥。更換治療方案的原因有胃腸道反應(yīng)(17例，占12.69%)、腎功能損害(10例，占7.46%)、藥物相互作用導(dǎo)致藥物毒性增強(qiáng)或使抗病毒作用下降(7例，占5.22%)、腎功能正?；蚝棉D(zhuǎn)(6例，占4.48%)、肝功異常(5例，占3.73%)、骨髓抑制(4例，占2.99%)、皮疹(4例，占2.99%)、其他及原因不詳(83例，占61.94%)，其中，有2例患者同時(shí)有兩種及以上的換藥原因。

2.3 治療效果及副反應(yīng) (1)治療24周、48周時(shí)，患者的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4/CD8比值均較基線增長(zhǎng)(均P<0.05)，其中位CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)分別較基線中位值升高119個(gè)/μL和144個(gè)/μL。在治療24周、48周時(shí)，患者的病毒載量均較基線水平降低(均P<0.05)，病毒抑制率分別為60.89%(151/248)和82.55%(123/149)；治療48周時(shí)患者的病毒載量較治療24周時(shí)水平進(jìn)一步降低(P<0.05)。(2)治療24周、48周時(shí)，患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、三酰甘油、總膽固醇及總膽紅素水平均較基線水平升高，血肌酐、AST、ALT水平均較基線水平降低(均P<0.05)。其中，治療后患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、總膽紅素、血肌酐、AST、ALT的中位水平均處于正常范圍內(nèi)；開始治療前，大部分患者存在貧血，而治療后24周、48周患者的血紅蛋白水平均較基線水平升高，且治療48周時(shí)的血紅蛋白水平較24周時(shí)水平進(jìn)一步升高(均P<0.05)；治療后24周、48周患者的三酰甘油、總膽固醇的中位水平均異常。見表1。

2.4 患者更換治療方案的影響因素 共226例患者發(fā)生失訪、停藥或死亡，其余患者中共182例患者的基線臨床指標(biāo)有缺失。剔除上述病例后，將剩余490例患者納入更換治療方案影響因素的分析中，其中轉(zhuǎn)換治療方案87例、未轉(zhuǎn)換治療方案403例。以是否轉(zhuǎn)換治療方案為因變量(賦值：否=0，是=1)，以患者基本人口學(xué)特征及基線臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)為自變量(年齡：連續(xù)變量；性別：男性=0，女性=1；CD4/CD8比值：<1=0，≥1=1；貧血：是=0，否=1；三酰甘油水平異常：否=0，是=1；總膽固醇水平異常：是=0，否=1；AST水平：0～40 U/L=0，>40 U/L=1；ALT水平：0～40 U/L=0，>40 U/L=1；總膽紅素水平：>21 μmol/L=0，0～21 μmol/L=1；其余指標(biāo)均設(shè)置啞變量)，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)包括年齡、近3個(gè)月患者有機(jī)會(huì)性感染疾病或腫瘤、WHO臨床分期、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、貧血、血肌酐水平、三酰甘油水平(均P<0.05)?？紤]上述各自變量間可能具有相關(guān)性，根據(jù)專業(yè)知識(shí)將上述具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)與基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)指標(biāo)作為自變量，納入多因素Logistic回歸模型中進(jìn)行分析，結(jié)果顯示年齡小和近3個(gè)月患者有機(jī)會(huì)性感染疾病或腫瘤是患者更換其他治療方案的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)。見表2、表3。

表2 單因素Logistic回歸分析結(jié)果

表3 多因素二元Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

在抗病毒治療藥物中，3TC因具有良好的耐受性和抗病毒作用，以及與其他藥物無(wú)相互作用的優(yōu)點(diǎn)[5-7]，被推薦作為固定劑量組合的一部分[8]；而LPV/r是我國(guó)免費(fèi)的二線抗病毒治療藥物，具有良好的抗病毒效果和免疫學(xué)效果[9-10]。因此，LPV/r+3TC是目前廣西HIV/AIDS患者中使用較多的二聯(lián)方案。本研究結(jié)果顯示，在2013～2020年期間，使用LPV/r+3TC作為初治方案的患者以男性、年齡大、異性性傳播為主要特征，這與2010～2017年廣西區(qū)艾滋病疫情流行特征相符[11]。此外，本研究中74.38%的患者基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μL、40.98%患者為WHO臨床分期Ⅳ期，即大部分使用LPV/r+3TC方案的患者處在AIDS期，這部分患者免疫功能較差，且可能患有多種合并癥，降低藥物毒性、避免藥物相互作用可能是該類患者使用LPV/r+3TC方案的主要原因。

既往研究顯示，使用三聯(lián)方案治療的HIV/AIDS患者更換治療方案的比例為22.37%[12]，AIDS期患者更換治療方案比例為29.9%，更換治療方案的主要原因均為藥物不良反應(yīng)[13]。本研究中，患者使用LPV/r+3TC治療的中位時(shí)間較短，治療時(shí)間達(dá)48周以上的患者僅有357例(39.76%)?；颊吒鼡Q治療方案的比例為37.22%，高于使用三聯(lián)方案的患者[12]，換藥的主要原因?yàn)槲改c道反應(yīng)、肝腎功能異常等副反應(yīng)。一項(xiàng)LPV/r+3TC的非劣效性研究[4]納入了基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>200個(gè)/μL的HIV-1感染患者作為研究對(duì)象，患者治療48周時(shí)更換治療方案的比例僅為1.01%，更換治療方案的主要原因是副反應(yīng)。這表明LPV/r+3TC應(yīng)用于以AIDS為主的患者時(shí)，應(yīng)充分評(píng)估患者的耐受性和肝腎功能等多種因素，避免因副反應(yīng)而更換治療方案。此外，本研究結(jié)果顯示，近3個(gè)月患有HIV相關(guān)機(jī)會(huì)性感染疾病或腫瘤為患者更換治療方案的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，這與其他研究[14]的結(jié)果相似，提示這類患者更換治療方案的風(fēng)險(xiǎn)較高，選擇LPV/r+3TC方案治療時(shí)應(yīng)慎重。

本研究中，使用LPV/r+3TC方案治療48周時(shí)患者的病毒抑制率為82.55%，低于其他文獻(xiàn)報(bào)告的使用LPV/r+3TC方案且基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>200個(gè)/μL的患者[4]，但與使用LPV/r+3TC+替諾福韋三聯(lián)方案的患者類似[15]。在抗病毒治療隨訪中，病毒載量檢測(cè)并不是常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，臨床上患者可能出現(xiàn)病毒抑制失敗時(shí)才進(jìn)行耐藥檢測(cè)。本研究存在病毒載量檢測(cè)結(jié)果缺失較多的現(xiàn)象，這可能導(dǎo)致基于有病毒載量檢測(cè)結(jié)果的患者計(jì)算的病毒抑制率偏低。本研究中，治療48周時(shí)，患者的中位CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均較基線值增長(zhǎng)，這與其他學(xué)者報(bào)告的使用含LPV/r三聯(lián)方案的患者治療后情況[9]相似，表明LPV/r+3TC方案對(duì)HIV/AIDS患者的免疫功能恢復(fù)有較好的促進(jìn)作用。此外，治療24周、48周時(shí)，HIV/AIDS患者三酰甘油、總膽固醇水平均異常，考慮主要由LPV/r引起[16]，表明使用LPV/r+3TC方案治療時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HIV/AIDS患者的血脂水平。

綜上所述，廣西目前使用LPV/r+3TC方案治療的初治HIV/AIDS患者以AIDS期患者為主，更換治療方案病例占退出治療總病例的比例較高，出現(xiàn)藥物副作用是更換治療方案的主要原因，年齡小、近3個(gè)月患有HIV相關(guān)機(jī)會(huì)性感染疾病或腫瘤的患者更換其他治療方案的風(fēng)險(xiǎn)較高。HIV/AIDS患者采用LPV/r+3TC作為初治方案，短期的病毒學(xué)和免疫學(xué)效果較好，但可能引起血脂升高，其長(zhǎng)期效果還需進(jìn)一步隨訪和研究。本研究存在幾個(gè)方面的不足：首先，本研究是回顧性分析且隨訪資料存在缺失，部分患者更換治療方案原因不明確；其次，大部分患者治療時(shí)間較短，未能評(píng)估LPV/r+3TC方案的長(zhǎng)期治療效果。