包春艷

【摘要】隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的病人獲得疾病治療的獲益。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的革新，一代，二代，三代測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展，在臨床的應(yīng)用越來(lái)越多，從早期的篩查，到診斷檢測(cè)，再到用藥指導(dǎo)，預(yù)后評(píng)估各個(gè)方面都有重要的作用與意義。隨著國(guó)內(nèi)腫瘤靶向藥的發(fā)展和NGS 技術(shù)的成熟，基因檢測(cè)對(duì)于多種腫瘤用藥具有明確的指導(dǎo)意義?；蛟\斷大部分都是放在病理科進(jìn)行檢測(cè)，本文闡述病理科基因檢測(cè)對(duì)于臨床用藥指導(dǎo)與意義，旨在為后續(xù)藥物的研發(fā)提供新的思路與科學(xué)依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】基因檢測(cè);臨床用藥;研究

【中圖分類(lèi)號(hào)】R4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2026-5328（2022）04--01

隨著醫(yī)學(xué)和檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤病人的生存率在不斷提升，生存質(zhì)量也得到提高，隨著精準(zhǔn)治療和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的大力推廣，國(guó)家積極倡導(dǎo)廣大人民的大健康事業(yè)，呼吁將疾病的治療提前，做到疾病早篩，每年體檢，極大的提高疾病的治愈率。腫瘤的發(fā)生是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，但是與基因突變有關(guān)，常見(jiàn)的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因有EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK 等[1]，這些基因?qū)τ诩?xì)胞的分化、增殖、凋亡、遷移有著重要的調(diào)控作用，當(dāng)這些基因發(fā)生突變會(huì)造成信號(hào)通路的持續(xù)激活，進(jìn)而發(fā)生腫瘤及快速進(jìn)展。隨著驅(qū)動(dòng)基因被不斷的發(fā)現(xiàn)，很多針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的藥物也被研發(fā)出來(lái)，能夠靶向治療特定基因突變的疾病，例如表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），棘皮動(dòng)物微管相關(guān)樣蛋白-4-間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因抑制劑（TKI）等[2]。根據(jù)基因檢測(cè)的結(jié)果能夠很好的確定患者對(duì)于藥物的敏感性，為醫(yī)生的治療提供有效的依據(jù)。在病理科常見(jiàn)的腫瘤基因檢測(cè)的方法有免疫組織化學(xué)（IHC）、熒光原位雜交（FISH）、熒光聚合酶鏈反應(yīng)法（PCR）和 sanger 測(cè)序法等[3]，隨著二代測(cè)序技術(shù)的廣泛使用，多個(gè)基因檢測(cè)的panel不斷推出，從幾十到幾百的基因的檢測(cè)方案都有，這為臨床用藥提高較好的依據(jù)。本文闡述基因檢測(cè)在臨床治療的作用，旨在為后續(xù)藥物的研發(fā)提供新的思路與科學(xué)依據(jù)。

1. 什么是基因檢測(cè)

基因檢測(cè)主要是腫瘤樣本的染色體、DNA、RNA等進(jìn)行的檢測(cè)，目的是發(fā)現(xiàn)DNA堿基的錯(cuò)誤改變，包括常見(jiàn)的突變、擴(kuò)增、融合等，最常用的當(dāng)然是腫瘤組織標(biāo)本（手術(shù)切除的標(biāo)本、氣管鏡標(biāo)本、穿刺活檢標(biāo)本、胸腹水制成的蠟塊等）。對(duì)于部分患者無(wú)法獲取組織標(biāo)本，也可以用液體活檢標(biāo)本進(jìn)行部分替代，包括腫瘤游離DNA、循環(huán)腫瘤細(xì)胞等，常用的檢測(cè)方法有PCR法、一代、二代、三代測(cè)序法。

不同腫瘤檢測(cè)的基因不同，對(duì)于肺癌要檢測(cè)的基因?yàn)镋GFR（表皮生長(zhǎng)因子受體），KRAS（鼠類(lèi)肉瘤病毒癌基因），ALK（間變性淋巴瘤激酶），ROS1（ROS原癌基因1），MET（MET基因受體酪氨酸激酶），HER2（人表皮生長(zhǎng)因子受體2），BRAF（鼠類(lèi)肉瘤病毒癌基因同源物B1），RET（RET原癌基因），NTRK（神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶），PD-L1（程序性死亡配體1），TMB （腫瘤突變負(fù)荷）等[4];對(duì)于結(jié)直腸癌要檢測(cè)的基因?yàn)镵RAS，BRAF，NRAS及微衛(wèi)星不穩(wěn)定基因檢測(cè)（MSI），乳腺癌要檢測(cè)基因?yàn)锽RCA1或BRCA2，HER2，肝癌要檢測(cè)的基因?yàn)镠er2、EGFR、PDL 1、TMB、CDKN2A等[4]。

2. 基因檢測(cè)的意義

基因檢測(cè)能夠?yàn)榘邢蛑委熖峁┮罁?jù)，比如EGFR突變藥物的使用，基因檢測(cè)的首要意義，就在于明確人體內(nèi)是否存在真正有效的突變靶點(diǎn)，從而評(píng)判能否接受針對(duì)的靶向治療;此外還能為免疫治療提供依據(jù)，比如PD-L1的表達(dá)情況，MSI的狀態(tài)，可以采用不同的免疫治療方案;為耐藥提供合理解釋及潛在解決方法，一代靶向藥（吉非替尼、厄羅替尼、艾克替尼）用藥進(jìn)展后，有一半的幾率會(huì)檢出exon20 T790M突變，在這部分患者中，換藥為第三代靶向藥-奧希替尼能有效克服耐藥，延長(zhǎng)生存時(shí)間。通過(guò)基因檢測(cè)是否存在exon20 T790M突變。為化療方案的選擇提供相關(guān)信息，基因檢測(cè)可以同時(shí)檢出這些和化療敏感性相關(guān)的靶基因，并進(jìn)一步評(píng)估應(yīng)該選取何種化療方案，可能效果更好、副作用更少;為預(yù)后預(yù)測(cè)提供參考，通過(guò)基因檢測(cè)確定某些基因的狀態(tài)能夠?yàn)槟[瘤患者的生存時(shí)間提供預(yù)測(cè)，比如MSI-H的胃癌患者的預(yù)后比MSS的要好。腫瘤的出現(xiàn)本質(zhì)上就是基因突變產(chǎn)生的結(jié)果，從本質(zhì)上進(jìn)行檢測(cè)能夠精準(zhǔn)的治療。

3. 基因檢測(cè)對(duì)于用藥的指導(dǎo)

隨著驅(qū)動(dòng)基因被發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)的靶向藥物也隨之而出，表1匯總對(duì)于不同基因突變對(duì)應(yīng)的藥物，根據(jù)病理基因檢測(cè)結(jié)果給出相應(yīng)的用藥指導(dǎo)。

4. 總結(jié)

隨著基因檢測(cè)技術(shù)的不斷普及，越來(lái)越多的患者享受到基因檢測(cè)帶來(lái)的治療獲益，通過(guò)對(duì)癌細(xì)胞的基因狀態(tài)的檢測(cè)，判斷是否存在基因突變，再判斷突變類(lèi)型，能夠靶向的精確治療。通過(guò)基因檢測(cè)，找到驅(qū)動(dòng)基因，利用現(xiàn)有上市的小分子化合物、單克隆抗體、多肽等物質(zhì)特異性對(duì)腫瘤細(xì)胞的生物行為進(jìn)行外在干預(yù)，進(jìn)而阻止腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間。精準(zhǔn)治療的目標(biāo)是針對(duì)性殺傷腫瘤細(xì)胞，不會(huì)傷害正常細(xì)胞與癌旁組織，這是治療腫瘤的最佳狀態(tài)。一個(gè)好的完整的精確治療不只是在mRECIST的標(biāo)準(zhǔn)上來(lái)判斷，還要關(guān)注患者的免疫指標(biāo)、疾病分期，患者生活質(zhì)量，以期或者最大程度的個(gè)體化精準(zhǔn)治療。希望以后有越來(lái)越多的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因通過(guò)基因檢測(cè)被發(fā)現(xiàn)，相應(yīng)的藥物能夠快速獲批上市，給腫瘤患者帶來(lái)更好的療效。

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