李子皎

【摘要】目的：探究MSI檢測在子宮內膜癌病人免疫治療的應用價值。方法：選取50例原發(fā)性子宮內膜癌樣本，使用多重熒光PCR毛細管電泳法檢測微衛(wèi)星狀態(tài)，對病人進行免疫治療，計算病人的客觀反應率（ORR）和疾病控制率（DCR）。結果：MSI檢測表明MSI-H的病人使用免疫治療后ORR和DCR顯著高于MSI-L/MSS的病人，差異具有統(tǒng)計意義（P<0.05），MSI-H的病人經過治療后沒有出現明顯不良反應，生活質量較好，安全耐受性高。 結論：MSI檢測的狀態(tài)可以作為子宮內膜癌病人免疫治療的潛在分子生物標志物。

【關鍵詞】MSI;子宮內膜癌;免疫治療

【中圖分類號】R711.32 【文獻標識碼】A 【文章編號】2026-5328（2022）04--01

子宮內膜癌（Endometrial cancer，EC）是癌細胞出現在子宮內膜部位的腫瘤，對于女性的身體健康有著較大的危害，根據惡性腫瘤統(tǒng)計表明子宮內膜癌是全球女性排名第六的腫瘤[1]。隨著時代的發(fā)展，EC患病年齡越來越低，而患病人數卻逐年上漲。對于EC的早發(fā)現，早診斷與及時治療特別重要。微衛(wèi)星不穩(wěn)定（Microsatellite instability，MSI）在EC中發(fā)生率較高，DNA 錯配修復（MMR）、基因突變及表觀遺傳沉默綜合作用的結果是MSI出現的原因，出現MSI導致細胞基因調控被擾亂進而成為腫瘤細胞。MSI一般分為三種狀態(tài)：分別是高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H），低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS）[2]。本文通過檢測病人組織的MSI狀態(tài)來確定MSI在子宮內膜癌病人免疫治療中作用。

1 材料與方法

1.1樣本收集

收集2021年3月至2022年2月手術切除的子宮內膜癌標本50例，患者的年齡范圍是28～83歲，平均年齡為56.8±16.4歲。根據病理類型劃分：子宮內膜樣癌25例，透明細胞癌15例，漿液性癌6例，子宮內膜混合型腺癌4例。此次研究所有病例都是原發(fā)性腫瘤，手術前都沒有進行治療，而且排除非腫瘤性死亡病例。本次研究獲得病人和家屬的知情同意。

1.2多重熒光PCR毛細管電泳檢測微衛(wèi)星穩(wěn)定狀況

取用5張白片放置在乙醇中浸泡5分鐘，用水沖洗后晾干，使用刀片刮下組織至EP管內，提取DNA，檢測6個單核核苷酸重復標記物（BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24、NR-27、 Mono-27），2個五核苷酸重復標記物（Penta C與Peta D）和性別位點（Amel），PCR擴增反應后，在一代測序儀進行毛細管電泳檢測，分析數據。

1.3結果判定

大于等于2個單核苷酸位點的片段大小發(fā)生改變?yōu)槲⑿l(wèi)星高度不穩(wěn)定（ microsatellite instablehigh，MSI-H），1個單核苷酸位點的片段大小發(fā)生改變?yōu)槲⑿l(wèi)星低度不穩(wěn)定（ microsatellite instable-low，MSI-L），沒有單核苷酸位點的片段大小發(fā)生改變?yōu)镸SS。

1.4免疫治療

對選取的病人采用帕博利珠單抗進行免疫治療，治療方案240 mg，1次/3周，治療周期5次，觀察記錄病人的癥狀，每次治療后進行檢查，觀察時間超過6個月，參照實體瘤近期療效評價（ RECIST） 對患者近期療效進行評估，可以分為：完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD），進展（PD），計算客觀緩解率（ORR）與疾病控制率（DCR），計算方式ORR=（CR+PR）/總例數×100%;DCR=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

1.5統(tǒng)計學方法

使用SPSS 27.0統(tǒng)計學軟件對收集到的數據進行統(tǒng)計學分析，計數資料以n/百分數（%）表示，使用χ2 檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1MSI檢測狀態(tài)分析

通過對50例樣本進行檢測，MSI-H有10例（20%），MSI-L有15例（30%），MSS有25例（50%）。

2.2免疫治療效果分析

對病人進行治療后，MSI不同狀態(tài)的ORR和DCR差異較大，MSI-H的病人使用免疫治療后ORR和DCR顯著高于MSI-L/MSS的病人，差異具有統(tǒng)計意義（P<0.05），MSI-H的病人經過治療后沒有出現明顯不良反應，生活質量較好，安全耐受性高。具體數據詳見表1。

3 討論

隨著社會的快速發(fā)展，人們對于身體健康越來越重視，每年的體檢必不可少，通過體檢能提早發(fā)現疾病。對于女性來說子宮內膜癌是常見惡性腫瘤之一，且呈現年輕化趨勢，對于早期病人采取手術治療效果較好，對于晚期或復發(fā)患者，需要新的治療方式來提高治愈率。近年來隨著基因檢測的廣泛應用，越來越多的病理科使用分子診斷進行腫瘤的篩查與診斷，為臨床的治療提供依據。1993年最早發(fā)現人體內存在MSI現象。隨著研究的進行，FDA批準帕博利珠單抗用于治療EC患者，開啟免疫治療時代。隨后國內也相繼獲批很多款用于免疫治療的單抗藥物。有研究表明使用PD-1單抗治療MSI-H的EC患者的ORR比MSI-L/MSS要好[3]，吳穎虹等人研究發(fā)現在子宮內膜癌中患有林奇綜合征的患者MSI-H狀態(tài)出現概率高[4]，馬彬彬等人研究發(fā)現子宮內膜癌患者臨床特征與MSI 密切相關，MSI 具有生物相關性和潛在實用性，與預后相關[5]。本研究檢測100例EC患者的樣本，MSI-H的EC患者比例為20%，使用免疫治療后的ORR為60%，DCR為90%，結果表明對于MSI-H的EC患者使用免疫治療效果很好，提示MSI檢測的狀態(tài)能夠作為免疫治療的一個生物標志物。

綜上所述，對于EC病人應該進行MSI狀態(tài)檢測，根據MSI狀態(tài)進行后續(xù)治療方案的選擇，國內外多個指南（NCCN，ESMO，CSCO）都有推薦MSI檢測作為EC患者林奇綜合征篩查項目，基于之前的研究和本次研究的結果，MSI-H可以作為子宮內膜癌病人免疫治療的潛在生物標志物。

參考文獻：

[1] 肖婧，吳穎.子宮內膜癌患者微衛(wèi)星不穩(wěn)定性及其臨床意義研究[J].中國全科醫(yī)學，2022，25（3）：275-284.

[2] 梁婷，黃慧艷，雷先華，等.子宮內膜癌的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性與PD-L1 表達的相關性及臨床意義[J]. 解剖科學進展，2021， 59（11）： 122-124.

[3] Segura SE，Nobre SP，Hussein YR，et al.DNA mismatch repair-deficient endometrial carcinosarcomas portend distinct clinical，morphologic，and molecular features compared with traditional carcinosarcomas[J]. Am J Surg Pathol，2020，44（11）：1573-1579.

[4] 吳穎虹，王仁杰，賈志紅，等. Lynch 綜合征相關遺傳基因及病理診斷對臨床的指導價值[J]. 中國當代醫(yī)藥，2019，26（1）：8-10，15.

[5] 馬彬彬，王輝.微衛(wèi)星不穩(wěn)定性及其在子宮內膜癌中的研究進展[J].癌癥進展，2019，17（12）：1385-1388.