——王昊德 王海銀 金春林 符雨嫣 孫 輝 許明飛

衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(Health Technology Assessment, HTA)是對(duì)衛(wèi)生技術(shù)的性質(zhì)和效果進(jìn)行系統(tǒng)分析，評(píng)價(jià)直接和預(yù)期影響，估計(jì)間接和意外后果，可為衛(wèi)生機(jī)構(gòu)科學(xué)決策提供證據(jù)[1]。在具體實(shí)踐中，通常從衛(wèi)生技術(shù)的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性等維度開展評(píng)估，旨在提升衛(wèi)生資源的利用效率。

自20世紀(jì)60年代以來(lái)，HTA已在英國(guó)、澳大利亞等30多個(gè)國(guó)家得到應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)了多種診斷類醫(yī)療技術(shù)的篩選、定價(jià)和支付[2]。當(dāng)前，我國(guó)HTA研究主要集中于藥品和耗材領(lǐng)域，對(duì)診斷類的應(yīng)用研究較少。研究發(fā)現(xiàn)，國(guó)際權(quán)威機(jī)構(gòu)對(duì)診斷類衛(wèi)生技術(shù)的評(píng)估對(duì)象、證據(jù)范圍、評(píng)估方法、結(jié)果解讀尚未形成共識(shí)[3-4]。本研究在總結(jié)診斷類衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估特殊性的基礎(chǔ)上，梳理當(dāng)前診斷類衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估方法，并結(jié)合案例進(jìn)行闡述，以期為診斷類衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估的開展提供借鑒。

1 診斷類衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估的特殊性

診斷類衛(wèi)生技術(shù)是指導(dǎo)治療方案選擇、提高治療效果、降低不良反應(yīng)發(fā)生率的一種輔助手段，影響了約65%的臨床決策，具有一定特殊性[5]。首先，其價(jià)值與治療選擇、醫(yī)護(hù)人員水平等密切相關(guān)，臨床上常使用診斷率等中間指標(biāo)作為干預(yù)結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)，約60%～70%的檢測(cè)缺乏對(duì)臨床結(jié)果的隨訪記錄[5-7]，限制了診斷類技術(shù)HTA結(jié)果的跨病種比較。其次，診斷類衛(wèi)生技術(shù)適用于多種疾病和指標(biāo)的篩查和檢測(cè)。例如，高通量二代測(cè)序試劑盒(Next-Generation Sequencing, NGS)用于癌癥基因篩查，有助于不同部位腫瘤(如肺癌、胃癌等)的用藥指導(dǎo)，或治療過(guò)程中的藥物調(diào)整。針對(duì)某一特定病種的某一環(huán)節(jié)進(jìn)行衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估，無(wú)法全面反映該產(chǎn)品的價(jià)值；選取的病種治療環(huán)節(jié)不同，可能導(dǎo)致技術(shù)價(jià)值的高估或低估。約50%的研究選擇參照技術(shù)或使用環(huán)節(jié)不適宜[7]，降低了HTA結(jié)果的可靠性。

2 診斷類衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估方法

隨著診斷技術(shù)評(píng)估的進(jìn)步，國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)開發(fā)了診斷技術(shù)評(píng)估指南[8]。本研究主要介紹層次分析和決策理論[9-10]、逐步評(píng)估理論[2]、多準(zhǔn)則決策分析(Multi-Criteria Decision-Analysis, MCDA)理論[11]和檢測(cè)-治療價(jià)值評(píng)估理論[12-13]四種框架(表1)。

表1 診斷類衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估方法的理論框架特點(diǎn)

2.1 層次分析和決策理論

層次分析模型由Ledley RS等[9]提出，是診斷類衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估的理論基礎(chǔ)。該方法依據(jù)重要性關(guān)注6個(gè)維度：技術(shù)有效性、診斷準(zhǔn)確性、對(duì)臨床的直接影響、對(duì)治療方式的間接影響、對(duì)治療結(jié)果的間接影響和成本效果。Sackett DL等[10]將6個(gè)維度進(jìn)一步簡(jiǎn)化為4個(gè)問(wèn)題：患者檢測(cè)結(jié)果是否與一般人群不同，診斷結(jié)果是否預(yù)示更高的患病可能性，診斷結(jié)果是否有助于對(duì)疑似患者作出判斷，患者的臨床費(fèi)用是否降低。Sackett DL等的分析框架建議研究者依據(jù)問(wèn)題答案對(duì)診斷技術(shù)進(jìn)行打分，從多個(gè)角度對(duì)不同診斷技術(shù)進(jìn)行排序。該方法較為靈活，應(yīng)用較多。例如，Tomaiuolo R等[14]使用該框架對(duì)COVID-19的血清檢測(cè)方法進(jìn)行快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估，依次考慮了診斷技術(shù)特征(準(zhǔn)確性和資源需求)、安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性4個(gè)方面。

2.2 逐步評(píng)估理論

逐步評(píng)估理論側(cè)重信息的全面性，并根據(jù)不同信息在臨床中的作用開展逐步評(píng)估。第一步為評(píng)價(jià)診斷技術(shù)的準(zhǔn)確性，第二步為確定診斷在臨床路徑中的作用(患者分診、替代現(xiàn)有檢測(cè)、新增檢測(cè)等)，第三步為評(píng)價(jià)檢測(cè)的準(zhǔn)確性，第四步評(píng)價(jià)患者預(yù)后，最后一步為分析成本-效果[2](圖1)。

圖1 基于逐步評(píng)估理論的診斷技術(shù)評(píng)價(jià)流程

2.3 多準(zhǔn)則決策分析理論

MCDA是基于多個(gè)決策依據(jù)的結(jié)構(gòu)化決策方法[11,15]。Bogavac-Stanojevic N等[11]建議在開展某類診斷技術(shù)的HTA前，應(yīng)集合利益相關(guān)方確定HTA價(jià)值框架，并使用MCDA方法對(duì)各決策因素進(jìn)行賦權(quán)。HTA評(píng)估階段可依據(jù)特定技術(shù)進(jìn)行打分，總體加權(quán)分?jǐn)?shù)即代表診斷技術(shù)的優(yōu)劣程度。鑒于診斷技術(shù)的特殊性，可使用診斷技術(shù)價(jià)值指數(shù)替代傳統(tǒng)經(jīng)濟(jì)性證據(jù)。該公式假設(shè)診斷技術(shù)價(jià)值取決于診斷性能和診斷效率，并與準(zhǔn)確率、基于檢驗(yàn)結(jié)果的臨床決策率呈正相關(guān)，與周轉(zhuǎn)時(shí)間、檢驗(yàn)費(fèi)用呈負(fù)相關(guān)。公式如下：

2.4 檢測(cè)-治療價(jià)值評(píng)估理論

澳大利亞衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)指出，診斷技術(shù)的評(píng)估結(jié)果依賴于選擇的治療手段，因此診斷技術(shù)評(píng)估需要綜合考慮治療手段[16]。Phelps CE等[12]提出的二分類診斷(陽(yáng)性/陰性)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估框架，假設(shè)新診斷技術(shù)帶來(lái)額外的價(jià)值。Soares M等[13]將這一框架拓展為基于患者分類、治療方式選擇和結(jié)果估計(jì)的價(jià)值發(fā)現(xiàn)過(guò)程。通過(guò)診斷技術(shù)對(duì)患者分類，根據(jù)診斷結(jié)果確定治療組；根據(jù)亞組信息給予治療組患者特定的干預(yù)措施；結(jié)合治療方案對(duì)各亞組成本和效果進(jìn)行評(píng)估，并考慮群體特征或進(jìn)行個(gè)體模擬[13]。檢測(cè)-治療框架將檢測(cè)技術(shù)特性充分融入互相關(guān)聯(lián)的價(jià)值發(fā)現(xiàn)過(guò)程中，使用決策樹建模方法，計(jì)算每個(gè)診斷技術(shù)的健康收益和經(jīng)濟(jì)效益。檢測(cè)-治療價(jià)值評(píng)估模型的價(jià)值決定因素主要為患病率(患病率越高，技術(shù)價(jià)值越低)，檢測(cè)技術(shù)特性(準(zhǔn)確率、安全性等)和治療方案價(jià)值(治療對(duì)疾病預(yù)后的改善)。該模型突破了傳統(tǒng)診斷技術(shù)評(píng)估的缺點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了跨技術(shù)、跨病種比較，是一種較好的決策輔助工具。

3 應(yīng)用案例

我國(guó)《關(guān)于全面推進(jìn)衛(wèi)生與健康科技創(chuàng)新的指導(dǎo)意見》明確提出，將建立衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估體系，醫(yī)療技術(shù)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)性影響將成為新技術(shù)評(píng)估的重點(diǎn)。檢測(cè)-治療價(jià)值評(píng)估理論綜合考慮了診斷技術(shù)和后期治療，在比較新技術(shù)和現(xiàn)有技術(shù)的成本效果影響方面具有較好優(yōu)勢(shì)[12-13]，可用于醫(yī)保決策。因此，本研究以兩種急診肝性腦病患者血氨檢測(cè)方法為例，說(shuō)明該評(píng)估框架在我國(guó)HTA實(shí)踐中的應(yīng)用價(jià)值。

3.1 應(yīng)用背景

肝性腦病是一種因嚴(yán)重肝病引起的精神系統(tǒng)疾病，主要依賴臨床癥狀與體征判斷、血液檢查、神經(jīng)心理測(cè)試、神經(jīng)生理檢查進(jìn)行診斷。臨床癥狀與體征判斷為主要依據(jù)，血液檢查結(jié)果對(duì)印證臨床診斷具有較高價(jià)值。干化學(xué)法相對(duì)濕化學(xué)法操作簡(jiǎn)單、速度快、抗干擾強(qiáng)，在血氨檢測(cè)上具有優(yōu)勢(shì)[17]。研究使用Phelps CE等[12]的二分類診斷評(píng)估框架，以干化學(xué)法血氨檢測(cè)作為評(píng)估新技術(shù)。在完成檢測(cè)后，臨床醫(yī)生會(huì)基于檢測(cè)結(jié)果決定是否進(jìn)行治療，治療方法不因檢測(cè)方式變化。當(dāng)濕化學(xué)檢測(cè)結(jié)果與臨床診斷不符時(shí)，認(rèn)為診斷有誤，將延長(zhǎng)監(jiān)護(hù)并進(jìn)行二次檢測(cè)，二次檢測(cè)得到與臨床判斷一致的結(jié)果。使用不同檢測(cè)方法的后續(xù)臨床治療路徑相同。

3.2 決策樹模型

本研究基于血氨檢測(cè)技術(shù)輔助急診快速診斷的應(yīng)用場(chǎng)景，使用Microsoft@ Excel 2019軟件構(gòu)建決策樹模型，模擬1 000名急診肝性腦病患者從診斷到轉(zhuǎn)為慢性肝病治療前的短期轉(zhuǎn)歸情況，推算使用不同診斷方法進(jìn)行血氨檢測(cè)的成本和效果。效果指標(biāo)為不同隊(duì)列患者的死亡人數(shù)和存活人數(shù)，費(fèi)用指標(biāo)為患者的直接醫(yī)療費(fèi)用。

決策樹模型分為兩個(gè)階段，即診斷階段和治療階段。在診斷階段，可能出現(xiàn)：(1)診斷結(jié)果與臨床醫(yī)生診斷結(jié)果不相符，需要進(jìn)行二次檢測(cè)；(2)診斷結(jié)果與臨床醫(yī)生診斷結(jié)果相符，直接進(jìn)入后期治療階段。在治療階段，健康結(jié)果包括：(1)成功存活并轉(zhuǎn)入慢性肝病狀態(tài)；(2)因肝性腦病在治療過(guò)程中死亡(圖 2)。研究按檢測(cè)血液樣本情況定義為三種異常血樣(溶血、凝血和脂血[18-20]，結(jié)果受檢測(cè)方法影響大)和正常血樣。共有32種預(yù)后結(jié)果。

圖2 急診肝性腦病血氨檢測(cè)技術(shù)評(píng)估決策樹模型

3.3 模型參數(shù)(表2)

以患者的存活人數(shù)為結(jié)局指標(biāo)，計(jì)算每例成功救治患者的臨床費(fèi)用。臨床參數(shù)分為血樣基本情況、檢測(cè)不符率、臨床死亡率。由于缺少針對(duì)我國(guó)人群的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)，血樣基本情況參數(shù)通過(guò)調(diào)研10位來(lái)自北京、上海、蘇州的臨床專家獲得，檢測(cè)不符率基于我國(guó)人群的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，臨床死亡率數(shù)據(jù)來(lái)自相關(guān)疾病指南。由于目前尚未證明檢測(cè)與患者結(jié)局之間的定量因果關(guān)系，因此本研究認(rèn)為診斷技術(shù)選擇不改變模型中急診肝性腦病患者的死亡率。

表2 急診肝性腦病血氨檢測(cè)技術(shù)評(píng)估模型參數(shù)

成本參數(shù)包括肝性腦病急診救治、入院檢查、急診延長(zhǎng)監(jiān)護(hù)和后期治療費(fèi)用。掛號(hào)費(fèi)用、檢測(cè)費(fèi)用、急診初診醫(yī)療費(fèi)用來(lái)自于上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)公開的收費(fèi)價(jià)格，臨床治療費(fèi)用來(lái)自真實(shí)世界研究。對(duì)所有費(fèi)用參數(shù)的合理性通過(guò)專家咨詢進(jìn)行論證，臨床專家表示肝性腦病患者在急診搶救結(jié)束后轉(zhuǎn)入慢性肝病，在檢驗(yàn)結(jié)果與臨床判斷不符時(shí)需進(jìn)行二次檢測(cè)和延長(zhǎng)監(jiān)護(hù)，造成治療費(fèi)用增加。所有費(fèi)用均發(fā)生在1 a內(nèi)，不進(jìn)行貼現(xiàn)。在20%變動(dòng)范圍內(nèi)對(duì)參數(shù)進(jìn)行敏感性分析。

3.4 評(píng)估結(jié)果

3.4.1 基礎(chǔ)分析 經(jīng)采用決策樹模型對(duì)1 000名病例進(jìn)行模擬，兩組患者存活人數(shù)均為500人。干化學(xué)法組人均成本為18 631.99元，濕化學(xué)法組的患者人均成本為18 734.84元。干化學(xué)法組相比濕化學(xué)法組患者存活人數(shù)不變，但平均費(fèi)用減少102.85元，是具有成本-效果的臨床方案，見表3。

表3 急診肝性腦病血氨檢驗(yàn)技術(shù)評(píng)估經(jīng)濟(jì)學(xué)分析結(jié)果

3.4.2 敏感性分析 通過(guò)敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)健性[23]。使用單因素敏感性分析方法對(duì)各參數(shù)上下浮動(dòng)20%，記錄決策樹模型模擬后不同檢測(cè)方法的費(fèi)用差值(干化學(xué)法組-濕化學(xué)法組)。結(jié)果顯示，費(fèi)用差值均為負(fù)值，干化學(xué)法成本更低。通過(guò)5 000次蒙特卡洛模擬進(jìn)行概率敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，干化學(xué)法具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的概率為51.42%，在1倍人均GDP(72 371元)下具有成本-效果的概率為 93.30%，在3倍人均GDP下具有成本-效果的概率為99.20%。

4 討論

近年來(lái)，我國(guó)衛(wèi)生健康和醫(yī)保決策部門正逐步將HTA證據(jù)作為決策的重要依據(jù)。從全球范圍看，多國(guó)衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)均意識(shí)到診斷類衛(wèi)生技術(shù)HTA的重要性，并對(duì)診斷技術(shù)HTA的證據(jù)質(zhì)量、評(píng)估對(duì)象作出規(guī)定[4]。然而，診斷類衛(wèi)生技術(shù)的HTA評(píng)估目前仍存在發(fā)展不均衡、方法不規(guī)范、應(yīng)用不廣泛、支付閾值不明確等問(wèn)題。

本研究從方法學(xué)角度出發(fā)，對(duì)四種主要診斷類技術(shù)HTA評(píng)估方法進(jìn)行了梳理，并以檢測(cè)-治療價(jià)值評(píng)估理論模型為例，證明了該評(píng)估模型的應(yīng)用價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，盡管干化學(xué)法相對(duì)濕化學(xué)法檢測(cè)費(fèi)用更高(干化學(xué)法20元，濕化學(xué)法10元)，但對(duì)于肝性腦病的急診診斷[24]，干化學(xué)法具有較為明顯的成本優(yōu)勢(shì)，節(jié)約102.85元/患者，結(jié)論通過(guò)了敏感性分析。

需要說(shuō)明的是，檢測(cè)-治療價(jià)值評(píng)估理論并非唯一的最佳理論框架，四種理論框架各有優(yōu)劣：一是對(duì)于一線臨床人員來(lái)說(shuō)，使用逐步評(píng)估理論可快速分析特定環(huán)境下不同檢測(cè)技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)與收益，及時(shí)形成臨床指導(dǎo)意見；二是對(duì)于衛(wèi)生管理部門和醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理者來(lái)說(shuō)，使用層次分析和決策理論與多準(zhǔn)則決策分析理論有助于整合多維度證據(jù)，淘汰部分不符合要求的技術(shù)；三是在主要關(guān)注醫(yī)療成本-效果的決策環(huán)境下，使用檢測(cè)-治療價(jià)值評(píng)估理論有助于在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析框架下充分整合證據(jù)，得到可靠的成本-效果結(jié)論，作出醫(yī)保支付決策[25-26]。

由于診斷產(chǎn)品上市前無(wú)須Ш期臨床試驗(yàn)，研究人員在選擇分析框架時(shí)還應(yīng)注意數(shù)據(jù)的可及性。與藥品領(lǐng)域HTA研究相比，診斷評(píng)估數(shù)據(jù)可獲得性較差，部分參數(shù)無(wú)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)。因此建議研究者在高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)不可及的情況下，積極利用醫(yī)療機(jī)構(gòu)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)、專家訪談資料和過(guò)往研究結(jié)論開展HTA研究，在理解不同評(píng)估方法差異的基礎(chǔ)上，結(jié)合評(píng)估技術(shù)的特點(diǎn)、評(píng)估目的和數(shù)據(jù)基礎(chǔ)選擇評(píng)估方法。另外，建議衛(wèi)生決策部門考慮診斷產(chǎn)品的特殊性，單獨(dú)制定關(guān)于診斷產(chǎn)品的HTA指南。在指南制定過(guò)程中，應(yīng)廣泛聽取各利益相關(guān)方的建議，助力我國(guó)診斷技術(shù)HTA的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)展。