侍海棠， 楊婷婷， 劉 靜， 馮 紅， 殷其改

(江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院新生兒科， 江蘇 連云港 222002)

黃疸是新生兒一種常見(jiàn)疾病，具有較高的發(fā)病率，足月胎兒發(fā)病率約60%，早產(chǎn)胎兒則高達(dá)80%[1]，黃疸可能是胎兒的一種正常生理癥狀，亦或是部分疾病的重要表現(xiàn)，生理性黃疸能夠在兩周內(nèi)自行消退，但對(duì)于合并免疫力低下、感染、溶血等情況的患兒，嚴(yán)重的膽紅素代謝異常會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育[2]，因此新生兒黃疸的早期診治具有重要臨床意義。目前光療是新生兒黃疸首選的經(jīng)濟(jì)、安全、有效的治療手段，臨床上有持續(xù)藍(lán)光照射、間歇藍(lán)光照兩種治療方式，大量研究證實(shí)間歇照射具有更理想的有效率和安全性[3]。在中醫(yī)學(xué)中，黃疸茵陳顆粒是常用的治療黃疸的方劑，大量研究證實(shí)了黃疸茵陳顆粒能夠進(jìn)一步提高黃疸患兒的療效[4]。但光療中極易引起腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)，微生態(tài)制劑被證實(shí)能夠改善腹瀉者的腸道菌群的平衡及機(jī)體的免疫狀態(tài)，有效緩解腹瀉[5]。本研究在早期間歇藍(lán)光照射的基礎(chǔ)上聯(lián)合益生菌、黃疸茵陳顆粒治療了新生兒黃疸，以觀察對(duì)患兒的免疫功能、黃疸指數(shù)等臨床效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1一般資料：選取我院2017年8月至2020年12月期間診治的125例新生兒黃疸患兒，納入標(biāo)準(zhǔn)：①動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患兒膽紅素水平，足月兒膽紅素峰值達(dá)到第95日齡百分位或達(dá)到第75日齡百分位并合并高危因素患兒；②早產(chǎn)兒根據(jù)其體重、孕齡、日齡分層，膽紅素水平達(dá)到光療標(biāo)準(zhǔn)。③患兒膽紅素水平均未達(dá)到換血治療標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重感染需采用抗生素治療者；②體重<1000g的早產(chǎn)兒，或合并腦缺血缺氧；③生理性黃疸、無(wú)法進(jìn)食的患兒；④新生兒Apgar評(píng)分≤7分。其中Apgar評(píng)分根據(jù)患兒皮膚顏色、心搏速率、呼吸、肌張力及運(yùn)動(dòng)、反射五項(xiàng)體征進(jìn)行評(píng)估，每項(xiàng)2分，評(píng)分7分以下考慮患兒輕度窒息，所有患兒均由2名高年資兒科醫(yī)師進(jìn)行Apgar評(píng)分，評(píng)分出現(xiàn)分歧時(shí)，交由上級(jí)醫(yī)師評(píng)估并最終明確評(píng)分。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患兒進(jìn)行簡(jiǎn)單隨機(jī)分組為研究組63例，對(duì)照組62例，兩組患兒的性別、出生日齡、新生兒質(zhì)量、早產(chǎn)情況、Apgar評(píng)分等一般情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表1。本次研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，并獲得所有患兒家屬簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.2治療方案：所有患兒均采用母乳喂養(yǎng)，并積極調(diào)節(jié)患兒機(jī)體酸堿平衡，預(yù)防感染。兩組患兒均采用間歇藍(lán)光照射治療，采用M333127型新生兒藍(lán)光箱，光箱溫度保持在30℃，藍(lán)光波長(zhǎng)為420～470nm，每次照射4h～6h后間隔6h，治療2次/d，在治療中，采用一次性眼罩保護(hù)患兒雙眼，采用尿布遮蔽生殖區(qū)域。研究組患者在光療的基礎(chǔ)上聯(lián)合益生菌、黃疸茵陳顆粒治療，給予黃疸茵陳顆粒(福建省泉州羅裳山制藥廠生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z19983016)5g/次，4次/d，同時(shí)給予雙歧桿菌活菌散(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20040081)0.5g/次，2次/d，共治療5d。

1.3觀察指標(biāo)：評(píng)估兩組患兒的臨床效果，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：治愈：患兒皮膚鞏膜黃染消退，血清膽紅素正常，或略高于正常值，但低于8mL/dL；有效：患兒皮膚鞏膜黃染部分消退，血清膽紅素水平為8～12mL/dL；無(wú)效：患兒皮膚鞏膜黃染無(wú)消退，血清含量超過(guò)12mL/dL；治療總有效率=(治愈+有效)/總例數(shù)×100%。對(duì)比觀察兩組患兒治療前后的免疫功能水平的變化，主要包括免疫球蛋白A(Immunoglobulin A，IgA)、免疫球蛋白G(Immunoglobulin G，IgG)，同時(shí)對(duì)比兩組患兒的超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(Malondialdehyde，MDA)、過(guò)氧化氫酶(Catalase enzymes，CAT)等過(guò)氧化物質(zhì)水平。免疫球蛋白檢測(cè)采用免疫單擴(kuò)散法，MDA采用熒光免疫檢測(cè)法，SOD采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定，CAT采用化學(xué)比色法。檢測(cè)試劑均購(gòu)自上海博湖生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作進(jìn)行質(zhì)控。同時(shí)對(duì)比兩組患兒的黃疸指數(shù)水平的變化，黃疸指數(shù)采用上海涵飛醫(yī)療器械有限公司BILICARE型經(jīng)皮膚膽紅素測(cè)定儀檢測(cè)，同時(shí)記錄兩組患兒的黃疸消退時(shí)間、出院時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1兩組患兒治療前后的免疫功能指標(biāo)水平變化對(duì)比分析：兩組患兒治療前的IgA和IgG水平無(wú)顯著性差異(P>0.05)，經(jīng)過(guò)治療兩組患兒的IgA和IgG水平均顯著升高，研究組治療后IgA和IgG水平升高的幅度也明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療前后的免疫功能指標(biāo)水平變化對(duì)比

2.2兩組患兒治療前后黃疸指數(shù)水平變化、黃疸消退時(shí)間及住院時(shí)間對(duì)比分析：兩組患兒治療前的黃疸指數(shù)均顯著性差異(P>0.05)，經(jīng)過(guò)治療后兩組患兒的黃疸指數(shù)無(wú)明顯降低，研究組患兒治療后黃疸指數(shù)水平降低幅度也明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后黃疸指數(shù)水平變化黃疸消退時(shí)間及住院時(shí)間

2.3兩組患兒治療前后的過(guò)氧化物水平變化的比對(duì)分析：兩組患兒治療前的CAT、SOD、MDA水平均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。治療后兩組患兒的CAT和SOD顯著降低，而MDA顯著升高，研究組治療后較治療前CAT、SOD、MDA水平的變化的幅度高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療前后的CAT SOD MDA水平變化對(duì)比

2.4兩組患兒的臨床效果及不良反應(yīng)比對(duì)分析：研究組患兒治療的總有效率顯著高于對(duì)照組患兒，不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表5、6。

表5 兩組患兒的臨床效果對(duì)比n(%)

表6 兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

3 討 論

由于新生兒肝臟功能尚未發(fā)育完全，攝取和結(jié)合膽紅素的能力不足，加之新生兒體內(nèi)膽紅素合成過(guò)多、排泄異常、肝腸循環(huán)增加等因素均會(huì)引起新生兒黃疸，長(zhǎng)期維持較高的膽紅素水平，會(huì)嚴(yán)重影響患兒的聽(tīng)覺(jué)、智力以及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。目前對(duì)于新生兒黃疸的治療，藍(lán)光照射是一種廣泛應(yīng)用的治療手段，通過(guò)相應(yīng)波長(zhǎng)藍(lán)光的照射，能夠?qū)⒛懠t素轉(zhuǎn)換為其光異構(gòu)體，進(jìn)而排出體外，其中間歇藍(lán)光照射的光能量強(qiáng)度更符合膽紅素轉(zhuǎn)換的需求，在保證有效照射促進(jìn)膽紅素排泄的同時(shí)，避免患兒機(jī)體大量水分流失及代謝刺激物對(duì)腸道黏膜的刺激[6]。但是光療仍有一定風(fēng)險(xiǎn)增加患兒的不良反應(yīng)，臨床上也需要針對(duì)患兒適當(dāng)調(diào)整與光源的距離和照射范圍[7]。在中醫(yī)學(xué)方面，有研究表示黃疸茵陳顆粒能夠有效促進(jìn)黃疸緩解消退，是退黃的首選[8]，此外腸道的微環(huán)境與新生兒膽紅素的代謝過(guò)程密切相關(guān)，新生兒腸道內(nèi)菌群數(shù)和種類數(shù)較少，且機(jī)體以未結(jié)合膽紅素為主要代謝特點(diǎn)，腸道菌群紊亂會(huì)影響患兒的免疫功能，甚至影響患兒光療效果，并加重黃疸的進(jìn)程，適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充益生菌能夠改善患兒腸內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)，維持菌群平衡，以減低膽紅素水平，縮短光照治療[9]。

本次研究通過(guò)早期間歇藍(lán)光照射治療聯(lián)合黃疸茵陳顆粒及益生菌對(duì)黃疸新生患兒進(jìn)行了治療。結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)治療后兩組患兒的黃疸指數(shù)無(wú)明顯降低，同時(shí)治療后研究組患兒的黃疸指數(shù)顯著低于對(duì)照組患兒，同時(shí)研究組患兒治療的總有效率顯著高于對(duì)照組患兒，不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果提示聯(lián)合治療能夠進(jìn)一步促進(jìn)黃疸的消退，且具有更高的安全性，考慮在藍(lán)光照射退黃的同時(shí)，黃疸茵陳顆粒茵陳中含有葉酸、茵陳酮等能促進(jìn)膽汁分泌，有利于膽紅素排泄，黃芩含有芩甙原、漢黃素，可促進(jìn)尿液排泄，大黃中的蒽醌類物質(zhì)能夠促進(jìn)胎糞排除，因此具有退黃利膽、清熱利濕的功效，進(jìn)一步提高了治療黃疸的臨床效果[10]。益生菌主要通過(guò)以下幾個(gè)作用機(jī)制改善黃疸患兒[11]：①通過(guò)復(fù)合菌干預(yù)，調(diào)節(jié)了患兒腸道菌群結(jié)構(gòu)，形成特異性生物屏障，避免膽紅素在腸壁的吸收，促進(jìn)排泄；②降低-葡萄糖醛酸苷酶活性，抑制膽紅素腸肝循環(huán)；③保護(hù)肝臟功能，保護(hù)肝臟酶系統(tǒng)，保證了黏膜上皮細(xì)胞的緊密性，防止腸黏膜通透性增加吸收內(nèi)源性毒素加重肝功能負(fù)荷；④益生菌可調(diào)節(jié)宿主的體液免疫、細(xì)胞免疫，增強(qiáng)患兒機(jī)體免疫力，同時(shí)促進(jìn)腸蠕動(dòng)和膽紅素排泄。

本次研究還對(duì)患兒的免疫功能指標(biāo)進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示治療后研究組患兒IgA和IgG水平均明顯高于對(duì)照組患兒，從側(cè)面證實(shí)了益生菌對(duì)患兒機(jī)體免疫狀態(tài)的改善效果。既往有研究表明[12]，黃疸患兒的機(jī)體免疫功能紊亂，主要表現(xiàn)為免疫黏附因子及紅細(xì)胞C3b花環(huán)受體率紊亂，并進(jìn)一步影響B(tài)淋巴細(xì)胞和免疫球蛋白的合成，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)免疫功能紊亂嚴(yán)重程度與黃疸嚴(yán)重程度呈正線性相關(guān)，可作為黃疸患兒病情變化的反應(yīng)因素。在臨床治療中，患兒機(jī)體免疫功能減低，也會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致發(fā)熱、腹瀉等不良反應(yīng)的發(fā)生，因此，對(duì)于黃疸患兒免疫功能狀態(tài)的改善對(duì)提高患兒預(yù)后具有重要意義。

一些學(xué)者認(rèn)為膽紅素具有一定的抗氧化作用，一定濃度的膽紅素是新生兒重要的生物防御物質(zhì)，但有研究發(fā)現(xiàn)，黃疸患兒機(jī)體內(nèi)過(guò)氧化物水平，提示氧化應(yīng)激反應(yīng)可能是膽紅素增加的一個(gè)因素,新生兒出現(xiàn)嚴(yán)重黃疸時(shí)SOD、過(guò)氧化脂質(zhì)水平升高，黃疸消退時(shí)過(guò)氧化脂質(zhì)水平降低，并于間接膽紅素水平成正線性相關(guān)，因此黃疸越嚴(yán)重，患兒機(jī)體內(nèi)氧自由基及氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)物水平越高，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞的損傷。本次研究對(duì)患兒機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)進(jìn)行了評(píng)估，膽紅素形成后能夠與機(jī)體內(nèi)的超氧基團(tuán)反應(yīng)，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，而光療會(huì)導(dǎo)致膽紅素發(fā)生光氧化降解，造成機(jī)體氧化應(yīng)激水平升高。本次研究結(jié)果顯示研究組患兒的CAT和SOD水平顯著和低于對(duì)照組患兒，研究組治療后MDA水平明顯高于對(duì)照組，提示通過(guò)黃疸茵陳顆粒及益生菌的聯(lián)合，進(jìn)一步清除了氧自由基，緩解了炎性反應(yīng)，安全性更高，本次研究中研究組患兒的整體不良反應(yīng)的發(fā)生率也顯著低于對(duì)照組，也再次證實(shí)了聯(lián)合治療的安全性。但本次研究中樣本數(shù)較少，對(duì)黃疸患兒機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)影響的作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步探究。

綜上所述，早期間歇藍(lán)光照射聯(lián)合益生菌、黃疸茵陳顆粒治療能夠顯著改善新生黃疸患兒的免疫功能狀態(tài)，降低黃疸指數(shù)，降低患兒機(jī)體氧化應(yīng)激水平，促進(jìn)患兒的恢復(fù)，且具有較高的安全性。