孫潔雨，王彪，徐敏，吳亞麗，倪明明（.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南京 009；.銀川市第一人民醫(yī)院，銀川 75000；.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，南京 0008）

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）仍然是全球公共衛(wèi)生關(guān)注的焦點問題，近年來在中低收入國家發(fā)病率急劇攀升。研究表明，中國已有近10%成年的T2DM患者，造成了沉重的經(jīng)濟和社會負(fù)擔(dān)[1]。T2DM是胰腺胰島素分泌缺陷或抵抗而致血糖升高的代謝性疾病，而健康的生活方式和降糖藥物對于預(yù)防或延緩T2DM并發(fā)癥的進(jìn)展至關(guān)重要。近幾十年來，膳食微量營養(yǎng)素或天然補充劑干預(yù)逐漸被用于改善T2DM患者的血糖水平和控制其他心血管疾病的危險因素[2]。鉻是一種必需的微量元素，被認(rèn)為是葡萄糖代謝和脂質(zhì)平衡所必需的，有研究表明，嚴(yán)重的鉻缺乏可導(dǎo)致可逆性胰島素抵抗和糖尿病[3]。目前鉻補充劑常見的有含鉻酵母、煙酸鉻、吡啶甲酸鉻等。在臨床實踐中，一系列試驗評估了鉻在預(yù)防和治療胰島素抵抗及相關(guān)心血管疾病方面的益處[4-5]，然而，鉻對T2DM患者心血管危險因素的確切影響尚有爭議[6-7]，其在T2DM臨床治療中的作用尚未明確。因此本文對隨機對照試驗（RCT）進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和meta分析，以評估多種臨床生物標(biāo)記物對鉻治療T2DM的反應(yīng)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

通過PubMed、The Cochrane Library、EMbase以及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，檢索從各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年12月31日已經(jīng)發(fā)表的關(guān)于糖尿病使用鉻治療的臨床試驗研究。使用的組合主題詞和關(guān)鍵詞如下：（chromium OR Cr）AND（diabetes mellitus OR diabetes OR type 2 Diabetes OR type 2 diabetes mellitus OR noninsulin-dependent diabetics OR NIDDM），鉻，糖尿病，T2DM，非胰島素依賴型糖尿病。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入符合以下標(biāo)準(zhǔn)的RCT：研究對象是診斷為T2DM的患者[空腹血糖（FBG）＞7.0 mmol·L-1，糖化血紅蛋白（HbAlc）≥7%]；干預(yù)措施是鉻補充劑，試驗組患者在標(biāo)準(zhǔn)降糖治療的基礎(chǔ)上添加鉻補充劑至少1個月，對照組在同樣的降糖治療基礎(chǔ)上添加等量安慰劑；結(jié)局指標(biāo)包含F(xiàn)BG、空腹血胰島素（FBI）、HbAlc、穩(wěn)態(tài)模型-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、穩(wěn)態(tài)模型-β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）和不良反應(yīng)事件發(fā)生數(shù)量。排除以下類型的文獻(xiàn)：綜述類、回顧性分析、研究對象不符、干預(yù)措施不符、無對照組、自身前后對照以及重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評估

從單個研究中提取和歸納研究數(shù)據(jù)，同時將納入的研究按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0偏倚風(fēng)險工具進(jìn)行質(zhì)量評價，內(nèi)容包括隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實施者和參與者雙盲、結(jié)局評價中的盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報道結(jié)局和其他偏倚來源等。針對每篇納入的研究，對上述7項做出“高風(fēng)險”“低風(fēng)險”“未知風(fēng)險”的判斷。

1.4 統(tǒng)計分析

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對于二分類變量，采用相對危險度（RR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，對于連續(xù)性變量，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行統(tǒng)計分析，區(qū)間估計采用 95%置信區(qū)間（CI），用I2評估異質(zhì)性大小，當(dāng)異質(zhì)性χ2檢驗結(jié)果為I2＜50%時，采用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出940篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過閱讀文題和摘要，排除綜述、臨床前研究，剩余56篇文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀，排除分組干預(yù)條件不符15篇、自身前后對照5篇、研究對象不符4篇、結(jié)局指標(biāo)不符5篇、非RCT 5篇、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)重復(fù)3篇，最終納入19篇（共23項RCT），合計1098例患者，其中包括試驗組647例，對照組451例。納入的23項RCT均對兩組患者的年齡、性別等基線數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計學(xué)處理，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 納入研究基本信息

納入19篇英文文獻(xiàn)，涉及的23項RCT的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征 Tab 1 Basic characteristics of included studies

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價

納入的23項研究中有16項描述了具體的隨機方法[8，10-12，14，16-18，20-22，24，26]；有5項研究未使用分配隱藏[10-11，15，21，23]；有6項研究未對實施者和參與者使用雙盲[10-11，15，21-23]，有2項研究數(shù)據(jù)不完整[13，15]。23項RCT偏倚風(fēng)險較低，方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見圖1。漏斗圖的對稱性表明納入的研究基本不存在發(fā)表偏倚，見圖2。

圖1 偏倚風(fēng)險比例Fig 1 Ratio of bias risk

圖2 納入研究的偏倚漏斗圖Fig 2 Funnel plots of bias risk

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 血糖改善情況

① FBG：有20項研究報道了糖尿病患者治療后的FBG[8-14，17-26]，共納入了1079例T2MD患者，其中試驗組606例，安慰劑對照組473例，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝96%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果見圖3。Meta分析顯示，糖尿病患者在降糖治療后，試驗組患者FBG水平顯著低于對照組患者[SMD＝-1.93，95%CI（-2.69，-1.17），P＜0.000 01]。在鉻添加劑種類的亞組分析中，使用煙酸鉻的試驗組與對照組FBG水平無顯著差異[SMD＝-0.52，95%CI（-2.28，1.25），P＝0.57]，其余種類的鉻添加劑鉻酵母、吡啶甲酸鉻、吡啶酸鉻與生物素結(jié)合物、己二酸半胱氨酸鉻使用后FBG水平均顯著低于對照組。

圖3 兩組患者治療后空腹血糖的meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of meta-analysis of the fasting blood glucose in the two groups after the treatment

② FBI：有16項研究報道了糖尿病患者治療后的FBI[8-9，11-14，17，19-20，22-24，26]，共納入了923例T2MD患者，其中試驗組523例，安慰劑對照組400例，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝95%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果見圖4。Meta分析顯示，患者在降糖治療后，試驗組患者FBI水平顯著低于對照組患者[SMD＝-0.83，95%CI（-1.53，-0.14），P＝0.02]。在鉻添加劑種類的亞組分析中，鉻劑為鉻酵母、吡啶甲酸鉻、吡啶酸鉻與生物素結(jié)合物的試驗組FBI水平與對照組無顯著差異（P＝0.11、P＝0.06、P＝0.09），而鉻添加劑為煙酸鉻、己二酸半胱氨酸鉻的試驗組FBI水平均顯著低于對照組。

圖4 兩組患者治療后空腹血胰島素的meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of meta-analysis of the FBI in the two groups after the treatment

③ HbA1c：有16項研究報道了患者治療后的HbA1c水平[8-11，13-14，16，18，19-21，23，25]，共納入了933例T2DM患者，其中試驗組523例，安慰劑對照組410例，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝93%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果見圖5。Meta分析顯示，糖尿病患者在降糖治療后，試驗組患者HbA1c水平顯著低于對照組患者[SMD＝-0.71，95%CI（-1.27，-0.15），P＝0.01]。但在鉻添加劑種類的亞組分析中，只有己二酸半胱氨酸鉻試驗亞組的HbA1c顯著低于對照組（P＜0.05）。

圖5 兩組患者治療后HbA1c的meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of meta-analysis of the HbA1c in the two groups after the treatment

2.4.2 胰島素耐受性

① HOMA-IR：有10項研究報道了患者治療后 的HOMA-IR[8-9，14，17，19，23-24，26]，共納入了368例T2DM患者，其中試驗組189例，安慰劑對照組179例，各研究間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝96%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果見圖6。Meta分析表明，糖尿病患者在降糖治療后，試驗組患者HOMA-IR水平顯著低于對照組患者[SMD＝-1.32，95%CI（-2.56，-0.09），P＝0.04]。在鉻添加劑種類的亞組分析中，使用鉻酵母的試驗組與對照組HOMA-IR無顯著差異[SMD＝0.90，95%CI（-1.83，3.64），P＝0.52]，其余種類的鉻添加劑吡啶甲酸鉻、煙酸鉻、己二酸半胱氨酸鉻使用后試驗組HOMA-IR均顯著低于對照組。

圖6 兩組患者治療后HOMA-IR的meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of meta-analysis of the HOMA-IR in the two groups after the treatment

② HOMA-β：有3項研究報道了糖尿病患者治療后的HOMA-β[9，14]，共納入了95例T2DM患者，其中試驗組49例，安慰劑對照組46例，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝91%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果見圖7。Meta分析顯示，患者使用鉻劑和不使用鉻劑的HOMA-β無顯著差異[SMD＝-0.80，95%CI（-2.29，0.70），P＝0.30]。

圖7 兩組患者治療后HOMA-β的meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of meta-analysis of the HOMA-β in the two groups after the treatment

③ BMI：有9項研究報道了糖尿病患者治療后BMI的改善情況[8，10，13-14，16-17，23，25]，共納入了315例T2DM患者，其中試驗組156例，安慰劑對照組159例，各研究間有異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝86%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果見圖8。Meta分析顯示，患者使用鉻劑和不使用鉻劑BMI水平無顯著差異[SMD＝-0.59，95%CI（-1.23，0.06），P＝0.08]。但是在鉻添加劑為鉻酵母的亞組，使用鉻劑治療后的患者BMI明顯低于對照組患者[SMD＝-0.96，95%CI（-1.64，-0.29），P＝0.005]。

圖8 兩組患者治療后BMI的meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of meta-analysis of the BMI in the two groups after the treatment

2.4.3 血脂

① TC：有16項研究報道了糖尿病患者治療后的TC[8-17，21-24]，共納入了906例T2DM患者，其中試驗組514例，安慰劑對照組392例，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝94%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖9。Meta分析顯示，糖尿病患者在降糖治療后，試驗組患者TC水平顯著低于對照組患者[SMD＝-0.66，95%CI（-1.31，-0.01），P＝0.05]。在鉻添加劑種類的亞組分析中，鉻添加劑為吡啶甲酸鉻、吡啶酸鉻和生物素結(jié)合物的試驗組患者TC水平均顯著低于對照組。

圖9 兩組患者治療后TC的meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of meta-analysis of the TC in the two groups after the treatment

② TG：有14項研究報道了糖尿病患者治療后的TG水平[8，10-17，21-24]，共納入了851例T2DM患者，其中添加鉻劑治療的試驗組485例，安慰劑對照組366例，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝93%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果見圖10。Meta分析顯示，糖尿病患者在降糖治療后，試驗組患者TG水平顯著低于對照組患者[SMD＝-1.80，95%CI（-2.50，-1.11），P＜0.000 01]。在鉻添加劑種類的亞組分析中，鉻添加劑為吡啶甲酸鉻、吡啶酸鉻和生物素結(jié)合物的試驗組患者TG水平均顯著低于對照組。

圖10 兩組患者治療后甘油三酯的meta分析森林圖Fig 10 Forest plot of meta-analysis of the TG in the two groups after the treatment

③ HDL：有14項研究報道了糖尿病患者治療后的HDL水平[8-14，16，21-24]，共納入了842例T2DM患者，其中試驗組482例，安慰劑對照組360例，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝96%），故選用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖11。Meta分析結(jié)果顯示，糖尿病患者在降糖治療后，添加鉻劑的試驗組患者HDL水平與對照組患者[SMD＝0.79，95%CI（-0.01，1.59），P＝0.05]無顯著差異。

圖11 兩組患者治療后HDL的meta分析森林圖Fig 11 Forest plot of meta-analysis of the HDL in the two groups after the treatment

④ LDL：有13項研究報道了糖尿病患者治療后的LDL水平[9-14，16，21-24]，共納入了812例T2DM患者，其中添加鉻劑治療的試驗組467例，安慰劑對照組345例，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝97%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，見圖12。Meta分析顯示，糖尿病患者在降糖治療后，添加鉻劑的試驗組患者LDL水平與對照組患者[SMD＝-0.97，95%CI（-2.07，0.13），P＝0.08]無顯著差異。

圖12 兩組患者治療后LDL的meta分析森林圖Fig 12 Forest plot of meta-analysis of the LDL in the two groups after the treatment

2.4.4 血壓

① SBP：有6項研究報道了糖尿病患者治療后的SBP[8，10，11，16，23]，共納入了527例T2DM患者，其中試驗組313例，安慰劑對照組214例，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝91%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果見圖13。Meta分析顯示，糖尿病患者在降糖治療后，試驗組患者SBP與對照組患者無顯著差異[SMD＝-0.23，95%CI（-1.02，0.57），P＝0.58]。

圖13 兩組患者治療后收縮壓的meta分析森林圖Fig 13 Forest plot of meta-analysis of the SBP in the two groups after the treatment

② DBP：有6項研究報道了糖尿病患者治療后的DBP[8，10-11，16，23]，共納入了527例T2DM患者，其中試驗組313例，安慰劑對照組214例，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝88%），采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果見圖14。Meta分析顯示，糖尿病患者在降糖治療后，試驗組患者DBP與對照組患者無顯著差異[SMD＝-0.34，95%CI（-1.00，0.33），P＝0.32]。

圖14 兩組患者治療后舒張壓的meta分析森林圖Fig 14 Forest plot of meta-analysis of the DBP in the two groups after the treatment

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 有6項研究報道了糖尿病患者治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況[11，13-14，19，20]，主要包括胃腸脹氣、消化不良、便秘、食欲減退、口干、皮疹、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、骨骼肌肉疼痛和泌尿系統(tǒng)反應(yīng)等。共納入了583例T2DM患者，其中試驗組344例，安慰劑對照組239例，各研究間存在異質(zhì)性（P＝0.80，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果見圖15。Meta分析結(jié)果顯示，糖尿病患者在降糖治療后，試驗組患者不良反應(yīng)事件的發(fā)生件數(shù)與對照組患者無顯著差異[RR＝0.95，95%CI（0.77，1.17），P＝0.61]。

圖15 兩組患者治療后不良反應(yīng)的meta分析森林圖Fig 15 Forest plot of meta-analysis of the adverse events in the two groups after the treatment

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的空腹血清鉻顯著低于健康人，說明糖尿病患者可能缺鉻[27]。三價鉻是一種具有生物活性的鉻調(diào)素復(fù)合物，其通過改善細(xì)胞對胰島素的敏感性，作為在胰島素抵抗的情況下誘導(dǎo)糖耐量的輔助療法上市，然而補充鉻是否會影響內(nèi)源性胰島素的分泌或影響胰島素信號變化，目前尚不清楚[28]。有研究表明，三價鉻與一種被稱為鉻調(diào)蛋白的鉻聚合物形成寡肽，并結(jié)合胰島素受體參與胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而發(fā)揮降糖作用[29-31]。一般來說，很難直觀簡單地比較單個不同的鉻補充劑臨床試驗研究的結(jié)果。由于鉻水平極低，很難對生物組織和體液中的鉻狀態(tài)進(jìn)行可靠的評估，而且不同的研究使用了不同劑量和類型的鉻補充劑，很難界定鉻對T2DM的確切影響。

本研究對23項RCT進(jìn)行了系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示試驗組患者相比對照組患者在胰島素抵抗、血糖和血脂等方面均有顯著改善，具體來說補充鉻的患者在HOMA-IR、FBG、FBI、HbAlc、TC和TG水平等指標(biāo)上均有顯著改善，而補充鉻對T2DM患者的體質(zhì)量指數(shù)、血壓和不良反應(yīng)的發(fā)生均無顯著影響。從亞組分析結(jié)果來看，鉻酵母的添加可以顯著改善T2DM患者的體質(zhì)量指數(shù)，而吡啶甲酸鉻是對胰島素抵抗、血糖和血脂改善均有顯著影響的單一鉻劑類型，可能是由于吡啶甲酸鉻吸收率較高，遠(yuǎn)高于普通鉻劑的吸收率[32]，因此從亞組分析看，吡啶甲酸鉻對各指標(biāo)的影響效果顯著。對于相同類型的鉻制劑，當(dāng)鉻的劑量為1000 μg·d-1，使用時間為6個月時，試驗組空腹血糖的降低效果最為顯著[18，25]。此外，有3項RCT的試驗組是采用了吡啶甲酸鉻聯(lián)合生物素，從meta分析的結(jié)果來看，該試驗亞組的空腹血糖水平也顯著低于對照組，與總體研究結(jié)果一致，并未造成研究結(jié)果的偏倚。所有RCT中的患者均未出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，各試驗組空腹血糖值均大于72 mg·dL-1，也未有患者在試驗中出現(xiàn)低血糖反應(yīng)的報道。

本文納入的23項RCT中有12項為隨機、多中心、雙盲試驗，納入的研究整體偏倚風(fēng)險低。研究系統(tǒng)評價了T2DM患者添加使用鉻劑的療效和安全性，為胰島素非依賴型糖尿病的治療提供了思路和依據(jù)。但本次系統(tǒng)評價存在一些局限性：① 在療效的指標(biāo)分析上，各研究間的同質(zhì)性較差，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；② 關(guān)于安全性評價納入的研究數(shù)量較少，還需要更多RCT研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗證，同時現(xiàn)有的研究只報道了不良反應(yīng)事件發(fā)生數(shù)量，對于不良反應(yīng)發(fā)生的嚴(yán)重程度、種類等并沒有更細(xì)化的報道，因此后期可以及時跟進(jìn)，細(xì)化安全性分析。