PeterE.Penson(1,,;2.LiverpoolCentreforCardiovascularScience,;3.InstituteofAgeingandChronicDisease,UniversityofLiverpool,)

自20世紀90年代以來，使用他汀類藥物（以下簡稱他?。┮恢笔墙抵委煹闹饕椒?。大量大規(guī)模隨機對照試驗表明，使用他汀療法一年后，低密度脂蛋白（LDL）每年降低約1 mmol·L-1，主要心血管事件的風險降低約25%[1]。

最近降脂領域的討論集中在新的降脂藥上，尤其是pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9）抑制劑，其降低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平顯著優(yōu)于他汀療法。PCSK9 是肝臟 LDL 受體的重要調節(jié)劑。當 PCSK9 被單克隆抗體（MoAbs）（alirocumab 和 evolocumab）滅活或被小干擾 RNA（inclisiran）抑制時，LDL 受體會上調，從而使LDL更有效地從循環(huán)中清除，降低由LDL引起的動脈粥樣硬化的發(fā)展程度。大規(guī)模臨床試驗證明了 PCSK9 MoAb 抑制劑對主要心血管事件的療效。有研究表明，evolocumab 在白種人和亞洲人中具有相似的藥動學和藥效學作用，表明該藥物在廣泛的人群類型中有用[2]。但是，新藥的高成本和他汀療法的長期臨床試驗證據意味著他汀在很多年內將繼續(xù)成為絕大多數患者的首選藥物。

他汀雖然是一種在世界各地廣泛使用且已在專業(yè)醫(yī)學工具箱中使用 30 多年的藥物，但還有很多作用可以發(fā)現。與以往一樣，藥理學引領發(fā)現的道路，這使我們能夠改善對患者的治療。多年來，對于藥物如何起效及劑量-反應關系的理解都是基于S函數曲線（刻畫在對數表上）得來。在臨床前試驗中，對一種藥物的生物反應，可以在模型系統(tǒng)的一系列濃度范圍內（通常以分鐘或幾小時計算）表征出來。有些臨床試驗可能需要數年時間才能獲得有意義的臨床結果，而根據小劑量研究和藥代動力學模型選擇的藥物一般為一劑或兩劑，在臨床試驗中選擇錯誤劑量可能造成巨大損失，劑量太低，治療藥物可能會失去效力；劑量太高，藥物的效益可能會被毒性所抵消。

西澳大利亞大學的 Simon Dimmitt及其同事將藥理學原理應用于臨床數據，并認為目前他汀的劑量過高，討論了ED50（半數有效量，指能引起50%最大反應強度Emax的藥量）在劑量范圍內的相關性。他們指出，在心臟病學中，藥物的給藥劑量通常是其ED50的數倍；如氫氯噻嗪以其ED50的 2.5 倍進行定量，其他藥物的劑量類似：氨氯地平5倍、美托洛爾3.3倍、非諾貝特1.8倍和氯吡格雷2.5倍。第一代他汀 使用類似的劑量，如辛伐他汀0.3～5.3倍和普伐他汀0.25～2倍。這與較新的他?。ò⑼蟹ニ『腿鹗娣ニ。┬纬闪缩r明的對比，這兩種藥物的推薦劑量都比其降低LDL-C的ED50大40倍[3]。有研究者指出，將劑量提高到ED50以上會產生不良反應，且不會增加治療效益。他汀類藥物相關不良反應的嚴重程度可能被夸大了，由于“Drucebo”（藥物安慰劑）效應，其他藥物廣為人知的不良反應也被歸因于他汀類藥物治療，即使沒有因果關系[4]。他汀類藥物的長期依從性較差，且不依從性與較差的臨床結果有關[1，3-4]。Awad等[5]認為可向在使用更好的他汀類藥物治療但出現肌肉癥狀的人推薦較低劑量的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，然而，這種方法的合理性暫時沒有得到高質量隨機對照證據的支持。一項隨機對照試驗的薈萃分析表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀隔日給藥對降低 LDL-C效果與每日給藥一樣。國際血脂專家組（ILEP）是一個由醫(yī)師和科學家組成的協(xié)作小組，已就他汀類藥物不耐受的管理提出了建議，包括將他汀類藥物的劑量降低到患者可以耐受的水平[6]。

無不良反應且可耐受的他汀類藥物劑量在患者間的差異可以反映藥物代謝的個體間差異。利物浦大學的 Turner及Pirmohamed 課題組調查了571名非ST段抬高型急性冠脈綜合征的患者血漿中阿托伐他汀及其代謝產物濃度的影響因素。除了確認現有的已知因素外，還確定了吸煙（這會減少阿托伐他汀的羥基化并增加其內酯化）、合用質子泵抑制和袢利尿劑都與阿托伐他汀濃度增加有關。雖然這種影響很小并且可能取決于 CYP2C19 表型，但它們可能在一些服用高劑量他汀的患者中引起毒性[7]，研究結果還強調了將藥物遺傳學檢測作為個體化精準醫(yī)療的一個重要方面。

腫瘤-心臟病學的研究越來越重要，因為近年來癌癥存活率的急劇上升提出了一個問題，即如何管理以前接受或正在接受惡性腫瘤治療的個體的心血管風險，包括觀察藥物相互作用。奧希替尼是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，用于治療非小細胞肺癌?；谄湟阎淖饔脵C制，已經提出了與辛伐他?。ㄍㄟ^ CYP3A）和瑞舒伐他?。ㄍㄟ^乳腺癌抗性蛋白底物）的理論相互作用。一項Ⅰ期臨床研究顯示未發(fā)現臨床相關的藥物相互作用，表明與奧希替尼同時使用辛伐他?。ɑ蚱渌?CYP3A 底物）或瑞舒伐他汀可能是安全的[8]。有研究發(fā)現，他汀的使用可能與癌癥的更好結果有關，觀察性研究的薈萃分析表明，診斷后使用他汀類藥物與全因死亡率 HR（95%CI）0.74（0.63～0.8）成負相關。這些發(fā)現將刺激隨機對照試驗（以確定是否存在因果關系）和實驗藥理學（以研究任何潛在機制）的開展[9]。

長期以來，固有認知覺得：LDL-C水平越低越好，且降脂治療引起的心血管疾病風險降低幅度隨著治療時間的延長而增加[10]。但是，與許多衛(wèi)生保健預防性干預措施一樣，人們最關注的是如何將臨床試驗和流行病學研究的結果轉化為指南，仿佛我們是在治療整個人群，而不是個別患者。重要的是，即使對于高質量數據結果，也不應做過分的外推和解讀。對于維持正常生理功能可能有一個必須的LDL-C的最低基線值，即便藥物使用的最高劑量下也是如此，雖然藥品及說明書中未提及此點限制。

該篇評論的目的是希望幫助我們能夠更以“病人為中心”，考慮降脂藥的使用問題，這樣我們才有信心說：“LDL-C越低越好，對于每個人?！?/p>

ORCID：Peter E.Penso https：//orcid.org/0000-0001-6763-1489

文獻綜述

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