張東蕊，尤宏釗，張恒，侯曉沛，李肖玨，馮新星，錢鑫，時(shí)娜，孫寒松，鳳瑋，鄭哲，陳燕燕

糖尿病是心血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在冠心病患者中約75%合并糖代謝異常[1]。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）已成為冠心病血運(yùn)重建的一種行之有效的治療手段。心肺體外循環(huán)自20 世紀(jì)60 年代開展并逐步完善，目前已廣泛應(yīng)用于心臟手術(shù)。盡管如此，體外循環(huán)由于再灌注損傷、炎癥介質(zhì)釋放、微血栓形成等原因?qū)C(jī)體造成不良影響，也為CABG 圍術(shù)期管理增加了新的挑戰(zhàn)。糖尿病是CABG 圍術(shù)期不良事件的重要危險(xiǎn)因素[2]。對(duì)于心臟圍術(shù)期的血糖控制目標(biāo)，多個(gè)權(quán)威指南均建議將血糖控制在10.0 mmol/L 以下，以減少圍術(shù)期死亡和心血管事件的發(fā)生，降低術(shù)后感染的發(fā)生[3]。對(duì)于行CABG 的糖尿病患者，由于術(shù)后早期禁食、應(yīng)激、麻醉等因素，血糖波動(dòng)較大，對(duì)臨床結(jié)局有較大影響[4]。本課題組以往研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者CABG 術(shù)后院內(nèi)嚴(yán)格血糖控制（＜7.8 mmol/L）顯著增加院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)和主要心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采取相對(duì)寬松的血糖目標(biāo)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)體外循環(huán)增加糖尿病患者術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]。本研究在原有結(jié)果基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討了在應(yīng)用或不應(yīng)用體外循環(huán)下行CABG 的糖尿病患者術(shù)后不同血糖控制水平對(duì)院內(nèi)臨床結(jié)局的影響。

1 資料與方法

研究對(duì)象：本研究回顧性收集并納入2011年1月至2014 年12 月在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院行CABG的3 387 例糖尿病患者的住院臨床資料。糖尿病定義為入院時(shí)糖化血紅蛋白≥6.5%（47.5 mmol/mol）和空腹血糖≥7.0 mmol/L,或既往已明確診斷為糖尿?。òɑ颊咴诮邮茱嬍?、運(yùn)動(dòng)、口服降糖藥物或胰島素治療）[5]。體外循環(huán)方案經(jīng)由心臟外科團(tuán)隊(duì)依據(jù)患者冠狀動(dòng)脈病變特點(diǎn)、術(shù)前循環(huán)情況、合并癥和重要臟器功能以及外科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)等因素共同討論決定，其中1 638 例患者在體外循環(huán)下行CABG，1 749 例患者在非體外循環(huán)下行CABG?；颊叩娜丝趯W(xué)數(shù)據(jù)、輔助檢查結(jié)果、臨床用藥、手術(shù)信息由醫(yī)療電子記錄獲得，并經(jīng)由有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師整理、記錄，第三方負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)保管。本研究通過中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（2021-1437）。

血糖控制及分層情況：患者在院期間隨機(jī)血糖＞10.0 mmol/L 則啟動(dòng)降糖治療，包括持續(xù)靜脈輸注胰島素、多次皮下注射胰島素或持續(xù)皮下輸注胰島素等方案降糖，目標(biāo)在術(shù)前將血糖控制在7.8～10.0 mmol/L[3,6]。術(shù)后血糖測(cè)定通過靜脈、末梢毛細(xì)血管及動(dòng)脈血?dú)饨Y(jié)果獲得，平均每日監(jiān)測(cè)4～9 次，并進(jìn)一步計(jì)算出住院期間每日的平均血糖水平。為了進(jìn)一步評(píng)估不同血糖管理目標(biāo)與患者院內(nèi)不良終點(diǎn)結(jié)局的相關(guān)性，根據(jù)術(shù)后的血糖控制水平將應(yīng)用或不應(yīng)用體外循環(huán)下行CABG 的兩類患者分別分為三組[4]進(jìn)行分析：嚴(yán)格控制組（平均血糖水平＜7.8 mmol/L）、中度控制組（平均血糖水平 7.8～9.9 mmol/L）與寬松控制組（平均血糖水平≥10.0 mmol/L）。除降糖治療外，其他冠心病二級(jí)預(yù)防藥物治療均根據(jù)現(xiàn)有指南及臨床實(shí)踐進(jìn)行調(diào)整。

研究終點(diǎn)：研究的主要終點(diǎn)是院內(nèi)全因死亡，次要終點(diǎn)是術(shù)后主要心血管并發(fā)癥，包括急性心肌梗死、腦卒中和急性腎功能不全。其中，急性心肌梗死指CABG 術(shù)后48 h 內(nèi)出現(xiàn)心肌標(biāo)志物升高超過10 倍檢測(cè)值上限，并出現(xiàn)下述至少一項(xiàng)情況：（1）心電圖出現(xiàn)新的病理性Q 波、左束支傳導(dǎo)阻滯；（2）冠狀動(dòng)脈血管造影提示橋血管閉塞或冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)新的狹窄；（3）超聲心動(dòng)圖提示新出現(xiàn)的節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常。腦卒中定義為由腦血管事件引起的突然新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征并持續(xù)超過24 h。急性腎功能不全定義為48 h 內(nèi)血肌酐超過≥353.6 μmol/L或升高超過術(shù)前基線水平3 倍以上。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用 SAS 9.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（P25，P75）表示，分類變量用百分比表示。使用方差分析或連續(xù)變量的 Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)和分類變量的卡方檢驗(yàn)對(duì)不同血糖控制水平的糖尿病患者臨床終點(diǎn)進(jìn)行比較。多因素回歸分析用于探索分別在有無體外循環(huán)條件下，調(diào)整年齡、性別、吸煙、體重指數(shù)、基線血壓、低密度脂蛋白膽固醇、既往心肌梗死、腦卒中、外周血管疾病以及CABG 合并瓣膜手術(shù)危險(xiǎn)因素后，術(shù)后不同血糖控制水平對(duì)院內(nèi)死亡和主要心血管并發(fā)癥的影響。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 體外循環(huán)與非體外循環(huán)CABG 糖尿病患者的臨床資料比較（表1）

表1 體外循環(huán)與非體外循環(huán)CABG 糖尿病患者的臨床資料比較[例(%)]

在3 387 例行CABG 的糖尿病患者中，1 638 例（48.4%）應(yīng)用體外循環(huán),1 749 例（51.6%）未應(yīng)用體外循環(huán)。體外循環(huán)和非體外循環(huán)CABG 患者在年齡、性別比例、體重指數(shù)、血壓及糖化血紅蛋白、血脂水平等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及高血壓、血脂異常、既往心肌梗死、既往腦卒中等比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），僅既往外周血管疾病比例在非體外循環(huán)CABG 患者中較低（14.1% vs.19.3%，P=0.020）。

2.2 體外循環(huán)與非體外循環(huán)CABG 糖尿病患者院內(nèi)全因死亡和主要心血管并發(fā)癥發(fā)生率的比較（表2）

表2 體外循環(huán)與非體外循環(huán)CABG 糖尿病患者院內(nèi)全因死亡和主要心血管并發(fā)癥發(fā)生率的比較[例(%)]

在所有患者中，33例（1.0%）發(fā)生院內(nèi)全因死亡，237 例（7.0%）發(fā)生術(shù)后主要心血管并發(fā)癥。其中體外循環(huán)CABG 患者院內(nèi)全因死亡率高于非體外循環(huán)CABG 患者（1.8% vs.0.2%，P＜0.001），術(shù)后主要心血管并發(fā)癥發(fā)生率雖然也較高（7.4% vs.6.6%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.320）。

2.3 不同血糖控制水平在體外循環(huán)和非體外循環(huán)患者中主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)發(fā)生率比較

所有患者CABG 術(shù)后平均血糖水平較入院時(shí)血糖水平明顯升高，體外循環(huán)CABG 患者由（7.43±2.36）mmol/L 升高至（9.80±1.32）mmol/L（P＜0.05）；非體外循環(huán)CABG 患者由（7.40±2.34）mmol/L 升高至（9.15±1.09）mmol/L（P＜0.05），且高血糖水平持續(xù)至術(shù)后3 d（圖1）。

圖1 行體外循環(huán)和非體外循環(huán)CABG 糖尿病患者術(shù)前至術(shù)后3 d 的平均血糖水平

體外循環(huán)CABG 患者中，與中度控制組（n=1 050）相比，嚴(yán)格控制組（n=100）院內(nèi)死亡的發(fā)生率明顯升高（1.4% vs.9.0%，P＜0.001），寬松控制組（n=488）與中度控制組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與中度控制組相比，嚴(yán)格控制組的主要心血管并發(fā)癥也明顯增加（6.8% vs.12.0%，P=0.026）。而在非體外循環(huán)CABG 患者中，嚴(yán)格控制組（n=104）、中等控制組（n=1 202）與寬松控制組（n=443）的院內(nèi)全因死亡和主要心血管并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見圖2。

圖2 行體外循環(huán)和非體外循環(huán)CABG 糖尿病患者術(shù)后不同血糖控制水平組院內(nèi)全因死亡（2A）和主要心血管并發(fā)癥（2B）發(fā)生率的比較

2.4 體外循環(huán)和非體外循環(huán)CABG 患者中不同血糖水平對(duì)臨床終點(diǎn)影響的多因素分析（表3）

表3 體外循環(huán)和非體外循環(huán)CABG 患者中不同血糖控制水平對(duì)臨床終點(diǎn)影響的多因素分析

在未調(diào)整及調(diào)整年齡、性別、吸煙、體重指數(shù)、基線血壓、低密度脂蛋白膽固醇、入院時(shí)糖化血紅蛋白、既往心肌梗死、既往腦卒中、外周血管疾病以及CABG 合并瓣膜手術(shù)等危險(xiǎn)因素后，在體外循環(huán)CABG 患者中，與中度控制組相比，嚴(yán)格控制組院內(nèi)全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加（未調(diào)整OR=6.81，95%CI：2.90～15.98，P＜0.001；調(diào)整后OR=9.98，95%CI：2.97～33.56，P＜0.001）；而且主要心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加（調(diào)整后OR=2.21，95%CI：1.01～4.81,P=0.047）。然而，在非體外循環(huán)CABG 患者中,不同血糖控制水平對(duì)院內(nèi)死亡和主要心血管并發(fā)癥發(fā)生無顯著影響。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，接受體外循環(huán)下行CABG 的糖尿病患者院內(nèi)死亡率明顯高于非體外循環(huán)患者，而且嚴(yán)格控制血糖（＜7.8 mmol/L）增加了術(shù)后院內(nèi)全因死亡和主要血管并發(fā)癥的發(fā)生率和發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但在非體外循環(huán)患者中，血糖控制水平與院內(nèi)不良結(jié)局無顯著相關(guān)性。

既往有研究顯示行CABG 患者大多數(shù)在術(shù)后出現(xiàn)血糖升高[7]，這與手術(shù)、麻醉等應(yīng)激狀態(tài)下，胰島素分泌受到抑制，且體內(nèi)分泌多種激素對(duì)抗胰島素有關(guān)，而糖尿病患者的血糖升高更為明顯[4]。如需接受體外循環(huán)則可能進(jìn)一步增加手術(shù)造成的應(yīng)激反應(yīng)，除增加兒茶酚胺等激素分泌外，術(shù)中給予外源性糖皮質(zhì)激素也可造成高血糖。低溫體外循環(huán)時(shí)胰島素分泌減少，使糖異生、糖原分解增加，而且體外循環(huán)中腎糖閾提高，增加了腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收。

圍術(shù)期高血糖是CABG 術(shù)后不良事件的危險(xiǎn)因素，合理控制血糖可以減少圍術(shù)期不良事件，改善預(yù)后[8]。近年來相關(guān)指南及立場(chǎng)文件均推薦行CABG 患者應(yīng)采取相對(duì)寬松的血糖控制目標(biāo)（＜10 mmol/L），但未指明是否行體外循環(huán)CABG 患者的血糖控制目標(biāo)是否應(yīng)有所不同[3,9]。以往有研究認(rèn)為體外循環(huán)CABG 非糖尿病患者中，圍術(shù)期嚴(yán)格血糖管理（4.4～6.1 mmol/l）可以有效降低住院期間全因死亡和急性腎損傷的發(fā)生[10]，其可能的機(jī)制包括減輕炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定電子傳遞鏈以及改善氧化應(yīng)激等。對(duì)于行體外循環(huán)CABG 的糖尿病患者，而過度寬松的血糖管理（＞10 mmol/L）會(huì)增加院內(nèi)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[11]，但也有研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格控制血糖會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥[12]，因此對(duì)于血糖控制目標(biāo)仍存爭(zhēng)議。

本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者進(jìn)行嚴(yán)格的血糖控制顯著增加術(shù)后院內(nèi)死亡和主要心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示這一類患者可能更適合采取寬松的血糖控制目標(biāo)（7.8～9.9 mmol/L）。體外循環(huán)存在心臟停跳-復(fù)跳的過程，涉及的諸多環(huán)節(jié)可能影響糖代謝。首先，在行體外循環(huán)心臟手術(shù)的患者體內(nèi)外周血與氧化應(yīng)激、炎癥等相關(guān)指標(biāo)均明顯升高[13]，這些病理生理過程都會(huì)增加以糖代謝為主的心臟能量代謝，進(jìn)而造成心肌損傷。另外，停跳和不停跳對(duì)心臟能量代謝有直接影響，特別是術(shù)后早期的糖代謝存在著顯著差異[14]，而圍術(shù)期改善心肌細(xì)胞代謝，可以降低心臟手術(shù)引起的心肌損傷[15]。同時(shí)，體外循環(huán)可以通過影響血流動(dòng)力學(xué)、體溫、電解質(zhì)等因素改變糖尿病患者的內(nèi)環(huán)境，很大程度上會(huì)影響患者的代謝，從而進(jìn)一步對(duì)心臟、腎臟和大腦等重要臟器產(chǎn)生重大影響[16]。最后，糖尿病患者由于胰島素合成或分泌功能不足，本身對(duì)于血糖波動(dòng)的調(diào)控能力相對(duì)較差而無法耐受圍術(shù)期嚴(yán)格的血糖控制水平[17]。

本研究仍存在一定局限性。首先，行體外循環(huán)CABG 過程中的體外循環(huán)時(shí)間、麻醉深度等可能影響到患者術(shù)后血糖水平，本研究未深入探究相關(guān)因素。其次，本研究為回顧性研究，研究人群無法做到完全匹配，如糖尿病患者的病程或術(shù)前血糖水平亦對(duì)手術(shù)預(yù)后產(chǎn)生影響，已通過調(diào)整入院時(shí)糖化血紅蛋白水平來減少血糖的影響，但未收集到糖尿病病程等更多信息。最后，雖然影響體外循環(huán)及非體外循環(huán)患者的主要特征沒有顯著差異，但仍可能存在影響預(yù)后的因素，因此分析時(shí)進(jìn)行了多因素調(diào)整，以減少混雜因素的影響。未來將通過前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。

總之，糖尿病患者無論是否接受體外循環(huán)CABG，術(shù)后早期均會(huì)出現(xiàn)血糖升高及波動(dòng)。行體外循環(huán)CABG 患者院內(nèi)死亡率明顯增加，而且嚴(yán)格血糖控制（＜7.8 mmol/L）與院內(nèi)死亡和主要心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。本研究為糖尿病患者CABG 術(shù)后血糖控制目標(biāo)提供了新的證據(jù)，未來需更大規(guī)模的隊(duì)列研究來驗(yàn)證本研究結(jié)果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突