趙達 趙振宇 葉嘉豪 胡志希

〔摘要〕 目的 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)探討芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭的作用機制。方法 利用BATMAN-TCM平臺檢索芪藶強心膠囊的化學(xué)成分和靶點，通過GeneCards、OMIM、DisGeNET以及NCBI數(shù)據(jù)庫獲得慢性心力衰竭相關(guān)的靶點，利用PERL軟件將中藥和疾病的基因進行合并，得到交集基因，構(gòu)建“中藥-疾病”靶點數(shù)據(jù)庫，利用Cytoscape 3.7.2繪制“中藥-疾病-有效成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)圖，篩選出核心有效成分;利用STRING數(shù)據(jù)庫構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interaction， PPI）網(wǎng)絡(luò)圖，篩選出核心靶點，利用Bioconductor數(shù)據(jù)庫和R版本4.0.4 （64 bit）軟件對靶點進行基因本體（gene ontology， GO）注釋描述和京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomics， KEGG）富集分析，并通過Autodock軟件對核心有效成分以及靶點進行分子對接。結(jié)果 篩選出芪藶強心膠囊相關(guān)有效成分285個，非重復(fù)藥物靶點772個;得到慢性心力衰竭疾病靶點1982個，“中藥-疾病”交集基因共238個，“中藥-疾病-有效成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)圖得到核心有效成分分別為韋德醇、人參皂苷Rb2、十三烷酸、十五烷酸、十六烷酸、花生酸、月桂酸;PPI網(wǎng)絡(luò)得到核心靶點為INS、ALB、AKT1、TNF、CREB1、TP53。GO富集分析預(yù)測出芪藶強心膠囊對慢性心力衰竭治療可能涉及肌肉系統(tǒng)過程、調(diào)節(jié)血液循環(huán)、血管直徑的調(diào)節(jié)等過程; KEGG富集分析結(jié)果預(yù)測出芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭可能與cGMP-PKG信號通路、鈣信號通路、cAMP信號通路相關(guān)。分子對接結(jié)果顯示：結(jié)合能絕對值排名前2分別為韋德醇和ALB（-9.41 kcal/mol），以及韋德醇與TNF（-9.24 kcal/mol）。結(jié)論 本研究探討了芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭的活性成分及其作用機制，證明芪藶強心膠囊可能通過韋德醇、人參皂苷Rb2等有效成分作用于cGMP-PKG信號通路、鈣信號通路等通路，進而調(diào)控INS、ALB等相關(guān)靶點，起到治療慢性心力衰竭的作用。

〔關(guān)鍵詞〕 慢性心力衰竭;芪藶強心膠囊;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);分子對接

〔中圖分類號〕R285 ? ? ? 〔文獻標(biāo)志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.06.013

The mechanism of Qiliqiangxin Capsule in the treatment of chronic heart failure

based on network pharmacology and molecular docking technology

ZHAO Da， ZHAO Zhenyu， YE Jiahao， HU Zhixi*

（Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 Objective To explore the mechanism of Qiliqiangxin Capsule in the treatment of chronic heart failure based on network pharmacology and molecular docking technology. Methods BATMAN-TCM platform was used to search the chemical components and targets of Qiliqiangxin Capsule， GeneCards， OMIM， DisGeNET and NCBI databases were used to obtain targets related to chronic heart failure， PERL software was used to merge the genes of Chinese medicine and disease to obtain the intersection genes， a "Chinese medicine-disease" target database was constructed， and Cytoscape 3.7.2 was used to draw "Chinese medicine-disease-effective components-targets" network diagram to screen out the core effective components; the STRING database was used to construct a protein-protein interaction （PPI） network diagram to screen out the core targets， the Bioconductor database and R version 4.0.4 （64 bit） software were used to perform gene ontology （GO） and Kyoto encyclopedia of genes and genomics （KEGG） enrichment analysis on the targets， and the core active ingredients and targets were molecularly docked through Autodock software. Results A total of 285 relevant active ingredients of Qiliqiangxin Capsule and 772 non-repetitive drug targets were screened out; 1982 targets for chronic heart failure diseases were obtained， and a total of 238 "Chinese medicine-disease" cross genes were obtained. The core active ingredients obtained from the "Chinese medicine-disease-effective-targets" network diagram were Widdrol， ginsenoside-Rb2， tridecanoic acid， pentadecanoic acid， hexadecanoic acid， arachidic acid， and lauric acid; the core targets obtained by the PPI network were INS， ALB， AKT1， TNF， CREB1， TP53. GO enrichment analysis predicted that Qiliqiangxin Capsule treatment of chronic heart failure may involve the processes of the muscular system， the regulation of blood circulation， and the adjustment of blood vessel diameter; the KEGG enrichment analysis predicted that Qiliqiangxin Capsule treatment of chronic heart failure may be related to the cGMP-PKG signaling pathway， calcium signaling pathway， and cAMP signaling pathway. The results of molecular docking showed that the top two absolute binding energy values were Widdrol and ALB （-9.41 kcal/mol）， and Widdrol and TNF （-9.24 kcal/mol）. Conclusion This study explored the active ingredients of Qiliqiangxin Capsules on chronic heart failure and their mechanism of action， and proved that Qiliqiangxin Capsules may act on cGMP-PKG signaling pathway and calcium signaling pathway through active ingredients such as Widdrol and ginsenoside-Rb2， and then regulate INS， ALB and other related targets， play a role in the treatment of chronic heart failure.16B5952E-CFDC-4FAD-A4A4-4359A27C10C6

〔Keywords〕 chronic heart failure; Qiliqiangxin Capsule; network pharmacology; molecular docking

慢性心力衰竭（簡稱“慢性心衰”）是由各種心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，導(dǎo)致心室充盈或射血功能受損的一種復(fù)雜的臨床綜合征[1]。根據(jù)《中國心血管病報告2017》統(tǒng)計[2]：目前我國心血管病患病總?cè)藬?shù)約為2.9億，其中患有慢性心衰的人數(shù)高達450萬人;慢性心衰發(fā)病較慢、病程長、預(yù)后較差，對患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響。西藥主要以強心、利尿、擴血管等方法進行治療[3]，雖能較快改善臨床癥狀，延緩心衰的進程，但純西藥治療慢性心衰的總體效果不明顯。而中醫(yī)在治療慢性心衰方面積累了相當(dāng)豐富的經(jīng)驗，目前臨床上常用芪藶強心膠囊聯(lián)合西藥治療慢性心衰，療效較為顯著[4]。

芪藶強心膠囊的主要成分為黃芪、葶藶子、丹參、附子、人參、玉竹、澤瀉、陳皮、香加皮、紅花、桂枝[5]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[6]，芪藶強心膠囊具有抑制心室重構(gòu)、保護血管內(nèi)皮及心肌細(xì)胞、改善心功能等功效。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展，學(xué)者們對芪藶強心膠囊研究已經(jīng)逐漸進入動物、細(xì)胞分子層面[7-9]，但是缺少對其作用成分、靶點、作用通路等進行系統(tǒng)性研究。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)具有整體性及系統(tǒng)性的特點，在分子層面探究中醫(yī)藥在治療疾病中多成分、多靶點、多途徑的作用;分子對接是將配體小分子放到受體活性口袋中[10-12]，通過柔性、半柔性等對接方法，變化配體小分子的空間構(gòu)象，來評價配體小分子與受體互相作用力的大小，預(yù)測其結(jié)合模式、親和力的方法。目前網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)已在中藥領(lǐng)域中得到非常廣泛的應(yīng)用，故本研究通過以上技術(shù)篩選出核心靶點及有效成分，并結(jié)合分子對接技術(shù)對核心有效成分的結(jié)合方式進行分析，深入挖掘其有效成分、靶點、信號通路等之間的聯(lián)系，為研究其多靶點治療慢性心衰作用機制提供理論參考。

1 材料與方法

1.1 ?有效成分篩選及作用靶點預(yù)測

通過檢索BATMAN-TCM平臺（http：//bionet.ncpsb.org/batman-tcm），篩選出丹參、附子、人參、黃芪、玉竹、澤瀉、葶藶子、陳皮、香加皮、紅花、桂枝的化學(xué)成分和靶點。篩選標(biāo)準(zhǔn)為得分不小于每個成分得分分界的35%，且P≤0.05，得到中藥活性成分及靶點[13]。

1.2 ?慢性心衰疾病靶點篩選

利用GeneCards數(shù)據(jù)庫（https：//www.genecards.org/）、OMIM數(shù)據(jù)庫（https：//omim.org/）、DisGeNET數(shù)據(jù)庫（https：//www.disgenet.org/）以及NCBI數(shù)據(jù)庫（https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/），以“chronic heart failure”為檢索關(guān)鍵詞，檢索與慢性心衰疾病相關(guān)靶點，疾病數(shù)據(jù)庫整合完畢后，剔除重復(fù)靶點，以進行下一步分析。其中GeneCard數(shù)據(jù)庫依據(jù)“relevance score”的數(shù)值進行篩選，篩選標(biāo)準(zhǔn)為relevance score>30[14-15]。

1.3 ?“中藥-疾病”交集靶點數(shù)據(jù)庫構(gòu)建

將篩選出的中藥靶點與慢性心衰疾病靶點，利用PERL軟件進行合并，取交集靶點，獲取“中藥-疾病”交集靶點數(shù)據(jù)庫。利用韋恩圖（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）將數(shù)據(jù)可視化。

1.4 ?“中藥-疾病-有效成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)圖繪制及有效成分篩選

將數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件，并構(gòu)建“中藥-疾病-有效成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)圖。篩選出度值（Degree）排名前7的有效成分為核心有效成分[16]。

1.5 ?蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interaction， PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

將交集靶點導(dǎo)入在線STRING據(jù)庫（https：//string-db.org/），物種選擇“Homo sapiens”，置信度分值代表PPI程度，將置信度設(shè)置為0.4，隱藏沒有連接的節(jié)點，得到PPI網(wǎng)絡(luò)圖，利用Cytoscape 3.7.2對PPI網(wǎng)絡(luò)圖進行優(yōu)化，并以節(jié)點連接度（Degree）為指標(biāo)，篩選出Degree排名前6的靶點為核心靶點[16]。

1.6 ?基因本體（gene ontology， GO）功能富集和京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomics， KEGG）富集通路分析

利用Bioconductor數(shù)據(jù)庫（http：//www.bioconductor.org/）及R版本4.0.4（64 bit）軟件對靶點進行GO、KEGG富集分析，設(shè)定閾值P≤0.05[17]，GO富集分析選擇生物過程（biological process， BP）、分子功能（molecular function， MF）和細(xì)胞組成（cellular component， CC）。

1.7 ?分子對接

利用PDB數(shù)據(jù)庫（http：//www.rcsb.org/）下載PPI網(wǎng)絡(luò)的核心蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，并Pymol去除其配體和水分子;利用PubChem（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）數(shù)據(jù)庫下載核心有效成分的sdf文件，將其利用OpenBabel軟件轉(zhuǎn)化為mol2格式，最后將得到的蛋白結(jié)構(gòu)（受體）及有效成分（配體）運用Autodock軟件進行分子對接，最后用Pymol軟件將對接結(jié)果進行可視化處理。配體與受體結(jié)合的構(gòu)象穩(wěn)定時能量越低，發(fā)生的作用可能性越大。當(dāng)結(jié)合能絕對值>4.25 kcal/mol表示分子與靶點具有一定的結(jié)合能力，>5.0 kcal/mol表示結(jié)合能力較強，>7.0 kcal/mol 表示結(jié)合能力很強[18]。16B5952E-CFDC-4FAD-A4A4-4359A27C10C6

2 結(jié)果

2.1 ?芪藶強心膠囊活性成分及相應(yīng)靶點

利用BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫，根據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn)，共得出285個有效成分，其中丹參29個，附子45個，人參93個，黃芪21個，玉竹5個，澤瀉13個，葶藶子1個，陳皮32個，香加皮12個，紅花20個，桂枝14個。

檢索出靶點共4693個，其中陳皮742個，丹參558個，附子438個，桂枝208個，紅花342個，人參1858個，黃芪197個，葶藶子2個，香加皮99個，玉竹86個，澤瀉163個。去除重復(fù)靶點后，最終得到772個藥物靶點。

2.2 ?慢性心衰潛在靶點

共得到2552個疾病靶點，其中OMIM篩選出473個，Genecards數(shù)據(jù)庫篩選出1108個，NCBI數(shù)據(jù)庫得到748個靶點，DisGeNET數(shù)據(jù)庫得到223個靶點。刪除重復(fù)靶點后，最終得到1982個靶點。

2.3 ?構(gòu)建“中藥-疾病”交集靶點數(shù)據(jù)庫

將芪藶強心膠囊772個靶點與慢性心衰1982個靶點導(dǎo)入Excel表，得到238個交集靶點?？梢暬Y(jié)果見韋恩圖（圖1）。

2.4 ?構(gòu)建“中藥-疾病-有效成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)圖

將結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建“中藥-疾病-有效成分-靶點”可視化網(wǎng)絡(luò)，得到核心有效成分分別為widdrol（韋德醇）、ginsenoside Rb2（人參皂苷Rb2）、tridecanoic acid（十三烷酸）、pentadecanoic acid（十五烷酸）、hexadecanoic acid（十六烷酸）、arachidic acid（花生酸）、lauric acid（月桂酸）?！爸兴?疾病-有效成分-靶點”網(wǎng)絡(luò)圖見圖2，核心有效成分表見表1。

2.5 ?PPI網(wǎng)絡(luò)分析

利用STRING數(shù)據(jù)庫得到PPI網(wǎng)絡(luò)圖，結(jié)果共涉及238個節(jié)點，2928條邊，平均節(jié)度點為24.6，平均局部聚類系數(shù)為0.468，利用R版本4.0.4（64 bit） 描繪出前30個靶點的柱狀圖，并進行柱狀圖可視化。通過篩選標(biāo)準(zhǔn)，得到核心靶點分別為：INS、ALB、AKT1、TNF、CREB1、TP53。PPI網(wǎng)絡(luò)圖見圖3，前30個核心基因見圖4。

2.6 ?GO及KEGG通路富集分析

GO富集分析結(jié)果顯示：得到條目共3037個，其中生物過程目共2715條，主要與肌肉系統(tǒng)過程（muscle system process）、調(diào)節(jié)血液循環(huán)（regulation of blood circulation）等相關(guān);細(xì)胞成分條目共101條，主要與陽離子通道復(fù)合物（cation channel complex）、跨膜轉(zhuǎn)運蛋白復(fù)合體（transmembrane transporter complex）等相關(guān)。分子功能條目共221條，主要與金屬離子跨膜轉(zhuǎn)運蛋白活性（metal ion transmembrane transporter activity）、陽離子通道活性（cation channel activity）等相關(guān)。BP、CC、MF結(jié)果前5條見表2。

芪藶強心膠囊治療慢性心衰主要富集的KEGG生物學(xué)通路有178條，其與prostate cancer（前列腺癌）、AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications（糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號通路）、cAMP signaling pathway（cAMP信號通路）calcium signaling pathway（鈣信號通路）、cGMP-PKG signaling pathway（cGMP-PKG信號通路）等疾病通路相關(guān)，KEGG富集分析前20條結(jié)果見圖5。

2.7 分子對接結(jié)果分析

將篩選得到的核心有效成分花生酸、人參皂苷Rb2、十六烷酸、月桂酸、十五烷酸、十三烷酸、韋德醇與核心靶點AKT1、ALB、CREB1、INS、TNF、TP53進行分子對接。分子對接結(jié)果顯示：韋德醇與上述靶點蛋白對接的結(jié)果結(jié)合能均<-6 kcal/mol，說明韋德醇與蛋白之間有較強的結(jié)合力，其結(jié)合力最強的前2名分別為：韋德醇和ALB（-9.41 kcal/mol），以及韋德醇與TNF（-9.24 kcal/mol），其結(jié)合能均小于-9 kcal/mol，說明其為主要的有效成分及靶點。分子對接分?jǐn)?shù)見表3，分子對接圖見圖6。

3 討論

中醫(yī)將慢性心衰歸為“心水”“心積”“胸痹”等范疇，為本虛標(biāo)實之證，以氣陽虛為發(fā)病之本，痰飲、血瘀等致病因素為標(biāo)，因此，芪藶強心膠囊以“溫陽益氣、活血通絡(luò)、利水消腫”制定組方。由黃芪、葶藶子、丹參、附子、人參、玉竹、澤瀉、陳皮、香加皮、紅花、桂枝所組成。方中附子、黃芪益氣溫陽，為君藥;而丹參活血化瘀，通絡(luò)止痛，葶藶子瀉肺利水消腫，人參大補通絡(luò)，以治陽氣虛衰、脈絡(luò)瘀阻、水濕停聚，共為臣藥;紅花活血通經(jīng)，香加皮強心利尿，玉竹滋養(yǎng)心陰以防利水傷正，陳皮通暢氣機，以防補藥壅塞氣機，共為佐藥;桂枝通絡(luò)溫陽化氣，并引藥入絡(luò)為使藥[19]。

本研究結(jié)果表明，芪藶強心膠囊和慢性心衰的交集靶點有238個，其核心有效成分為韋德醇、人參皂苷Rb2、棕櫚酸、十六烷酸等?，F(xiàn)代研究表明，棕櫚酸為不飽和脂肪酸[20-22]，在抗凋亡方面，棕櫚酸可能通過降低Bcl-2表達水平，激活MAPK信號通路，活化P38、JNK、ERK等，引起前列腺素G、H合成酶的表達升高來發(fā)揮抗凋亡的作用。人參皂苷具有增強心肌收縮力、保持心肌細(xì)胞膜完整性的作用[23]，對保護心血管系統(tǒng)及防治動脈粥樣硬化、高血壓等心血管疾病具有顯著效果。劉曉敏等[24]通過建立大鼠心肌缺血再灌注損傷模型，利用人參皂苷進行干預(yù)，結(jié)果顯示人參皂苷對大鼠心肌缺血再灌注損傷具有保護作用，抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用，可能通過抗氧化應(yīng)激、影響凋亡的內(nèi)源性和外源性途徑及PI3K-Akt通路抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮對心肌缺血再灌注早期損傷的保護作用。16B5952E-CFDC-4FAD-A4A4-4359A27C10C6

通過STRING數(shù)據(jù)庫得到的PPI網(wǎng)絡(luò)圖，說明蛋白之間存在各種復(fù)雜的聯(lián)系，其聯(lián)系是相互交錯而非單線作用，其核心靶點為INS、ALB、AKT1、TNF、CREB1、TP53。TP53基因編碼P53蛋白[25]，P53受DNA損傷的活化后，誘導(dǎo)Bax的轉(zhuǎn)錄，Bax收到凋亡信號后，從胞漿轉(zhuǎn)移到線粒體中，促進細(xì)胞色素C的釋放，進而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。INS參與了心肌細(xì)胞對葡萄糖與脂肪酸的攝取與利用[26]，當(dāng)機體處于胰島素抵抗（insulin resistance， IR）的狀態(tài)下，能量的利用受到限制，從而加重慢性心衰的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，血清中的ALB水平隨著慢性心衰的發(fā)展而降低[27]，約1/3的慢性心衰終末期患者會有低蛋白血癥發(fā)生。而血清白蛋白濃度降低也被認(rèn)為心衰患者不良事件的獨立預(yù)測因子[28-29]。張興通等[30]評估心臟再同步化治療慢性心衰患者治療前后的ALB水平，發(fā)現(xiàn)患者心功能有效改善，血清ALB水平升高，說明ALB的升高與心功能改善相關(guān)。AKT1 調(diào)節(jié)血管細(xì)胞增殖、分化、遷移、凋亡等基本功能[31]，并對內(nèi)皮細(xì)胞功能及血管完整性至關(guān)重要，其機制可能與激活PI3K-Akt信號通路，并上調(diào) VEGF表達，促進血管新生可減少CHD造成的心肌缺血危害。TNF是一種與炎性反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子[32]，參與動脈粥樣硬化的發(fā)生，TNF可分為TNF-α和TNF-β兩種，相關(guān)研究表明，TNF-α能夠刺激相關(guān)血管生長因子引起缺血后血管再生。

GO富集分析預(yù)測芪藶強心膠囊治療慢性心衰的作用機制可能是與肌肉系統(tǒng)過程、調(diào)節(jié)血液循環(huán)、血管直徑的調(diào)節(jié)等相關(guān)。通過KEGG富集分析預(yù)測出芪藶強心膠囊治療慢性心衰可能與cGMP-PKG信號通路、鈣信號通路、cAMP信號通路等相關(guān)。cGMP-PKG信號通路通過調(diào)控鈣離子濃度來調(diào)節(jié)心臟的收縮舒張功能[33]，從而影響心室重構(gòu)，最終發(fā)展成慢性心衰。鈣信號通路異常會導(dǎo)致舒張期肌漿網(wǎng)內(nèi)大量漏出鈣離子[34]，如果鈣離子穩(wěn)態(tài)失常，則容易導(dǎo)致心肌收縮能力降低，加重慢性心衰的進程。cAMP能激活PKA[35]，PKA激活后通過磷酸化多種細(xì)胞底物，從而發(fā)揮維持鈣穩(wěn)態(tài)，心肌收縮等功能。

分析對接結(jié)果說明，結(jié)合力最高為韋德醇和ALB（-9.41 kcal/mol），以及韋德醇與TNF（-9.24 kcal/mol），韋德醇能和ALB上的ASN-99殘基形成氫鍵作用，而韋德醇能和TNF上的THR-100、HIS-101殘基形成氫鍵作用，其余有效成分與蛋白的結(jié)合均有一定的結(jié)合力，說明核心有效成分（花生酸、人參皂苷Rb2、十六烷酸、月桂酸、十五烷酸、十三烷酸、韋德醇）能與核心靶點蛋白（AKT1、ALB、CREB1、INS、TNF、TP53）自發(fā)且穩(wěn)定地結(jié)合，在慢性心衰的治療上發(fā)揮主要作用。

綜上所述，基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對接方法探討芪藶強心膠囊作用于慢性心衰的作用靶點及相關(guān)的生物學(xué)機制，結(jié)果表明芪藶強心膠囊在防治慢性心衰的活性成分可能有人參皂苷Rb2、棕櫚酸、十六烷酸等，其通過調(diào)控INS、ALB、AKT1、TNF、CREB1、TP53等靶點調(diào)控信號通路發(fā)揮作用，本研究也存在不足之處，由于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是基于生物信息學(xué)理論，以中藥靶點和疾病基因數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，但缺少實驗驗證，有待展開進一步實驗驗證探討其作用機制。

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