朱賢敏，董爽，湯靜，謝蓉，鐘易，吳輝菁，胡勝

0 引言

腺泡狀軟組織肉瘤（alveolar soft part sarcoma,ASPS）是一種十分罕見的軟組織肉瘤，常見于青、少年，發(fā)病率僅占所有軟組織肉瘤的1%[1]。ASPS的特點(diǎn)是腫瘤生長(zhǎng)緩慢，因癥狀不明顯而常被忽視。與其他類型肉瘤不同的是，ASPS極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，如肺轉(zhuǎn)移（90%）、骨轉(zhuǎn)移（26%）、腦轉(zhuǎn)移（11%～19%）和其他部位轉(zhuǎn)移（24%）[1]。治療上以手術(shù)治療為主，術(shù)后輔以放化療，對(duì)于化療不敏感，靶向藥物聯(lián)合化療的綜合治療國(guó)內(nèi)外較罕見。2013年7月我科收治1例大腿ASPS手術(shù)后復(fù)發(fā)伴雙肺轉(zhuǎn)移的患者，全身化療后出現(xiàn)顱腦轉(zhuǎn)移，繼發(fā)癲癇，進(jìn)而局部伽馬刀治療等一系列治療無效，病情持續(xù)進(jìn)展，在給予阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺口服治療后，肺部轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，腦轉(zhuǎn)移病灶基本穩(wěn)定，且未再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，35歲，2013年2月因發(fā)現(xiàn)左側(cè)大腿“腫塊”，于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院行腫塊切除術(shù)，術(shù)后病檢提示：腺泡肉瘤。后因“咳嗽”復(fù)查PET-CT提示：雙肺轉(zhuǎn)移。給予GT（吉西他濱1.2 g/m2，d1、d8；多西他賽120 mg，d1，靜脈滴注）化療3周期；因病情進(jìn)展，于2013年7月就診于我院給予異環(huán)磷酰胺聯(lián)合順鉑化療（IFO 2.0 g,d1～4,DDP 35 mg,d1～2）2周期。2016年2月因“頭痛、癲癇”行顱腦MRI示：右側(cè)頂葉腦腫瘤伴明顯強(qiáng)化及水腫，給予顱腦伽馬刀局部治療（2960 Gy，8次），仍有癲癇小發(fā)作。2016年7月22日復(fù)查胸部CT提示雙肺病情進(jìn)展，最大約4.7 cm×6.7 cm，見圖1-A1。顱腦MRI提示顱腦右側(cè)額頂葉及兩側(cè)頂葉見多發(fā)腫塊，最大位于右側(cè)頂葉，大小約2.2 cm×2.0 cm，見圖1-A2。查體：神志清楚，體檢配合，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音，心律齊，未聞及雜音，腹部平軟無壓痛，肝脾肋下未及，左上肢肌力3級(jí)，左下肢肌力4級(jí)，雙下肢無水腫。血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)基本正常。于2016年11月18日開始給予甲磺酸阿帕替尼片500 mg，每天1次，替莫唑胺膠囊100 mg，每天1次，d1～5，28天/周期?？诜委?月后，于2017年2月胸部CT示兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤較前縮小，見圖1-B1。顱腦MRI提示右頂葉轉(zhuǎn)移瘤較前明顯縮小，見圖1-B2?？诜?年后復(fù)查胸部CT及顱腦MRI提示，胸部病灶繼續(xù)縮小，左肺病灶基本消退，療效評(píng)估，部分緩解（partial response,PR），見圖1-C1，右側(cè)頂葉轉(zhuǎn)移瘤基本穩(wěn)定，見圖1-C2。第1期口服過程出現(xiàn)輕度腹瀉，2次/日，呈水樣便，給予止瀉補(bǔ)液治療后，癥狀緩解。第2期出現(xiàn)手掌腳跟瘙癢及脫皮、疼痛，給予尿素軟膏外擦、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療后，手足部皮損及疼痛均明顯緩解。2018年3月因“頭暈、腹瀉”入院，每日監(jiān)測(cè)血壓，收縮壓最高145 mmHg，診斷為繼發(fā)性高血壓，口服伲福達(dá)每天20 mg，后血壓基本維持正常。查大便常規(guī)：基本正常。復(fù)查胸部CT及顱腦MRI，肺部病灶及顱腦病灶基本穩(wěn)定。出院建議：繼續(xù)口服阿帕替尼500 mg，每天1次，替莫唑胺膠囊100 mg，每天1次，d1～5，28天/周期，定期復(fù)查。

2 討論

ASPS是一種分化良好的脂肪肉瘤/非典型性脂肪瘤性腫瘤，在軟組織肉瘤中發(fā)病率不到1%，并且對(duì)細(xì)胞毒性化療藥物治療不敏感。ASPS首次被學(xué)者Christopherson在1952年進(jìn)行描述[2]，常發(fā)生在下肢，大部分發(fā)生在大腿及臂部。女性多于男性，年輕人和青少年多于老年人。ASPS生長(zhǎng)緩慢，但容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，特別是在疾病早期。有時(shí)轉(zhuǎn)移灶甚至早于原發(fā)灶被發(fā)現(xiàn)[3]。

近10年來，抗血管生成療法（antiangiogenic therapies,AAT）的出現(xiàn)，改善了晚期轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者的總體生存，這些藥物分別在Ⅱ期（REGOSARC[4]）和Ⅲ期臨床研究（PALETTE[5]）中療效顯著，Ⅲ期帕唑帕尼的單藥研究中，帕唑帕尼相較于安慰劑組，PFS延長(zhǎng)了3月（4.6月vs.1.6月,P<0.0001）,OS較安慰劑組延長(zhǎng)了1.8月，但OS結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（12.5月vs.10.7月,P=0.25）[5]。意大利Stacchiotti教授回顧性分析了30例接受帕唑帕尼治療的ASPS患者，其中13例既往使用過抗血管治療，隨訪19月，中位PFS為13.6月（1.6～32.3月），1年P(guān)FS率為59%，中位OS未達(dá)到，而接受烷化劑的患者，其中位PFS僅3.7月（0.7～109月），1年P(guān)FS率為13%，中位OS為9.1月[6]。舒尼替尼同樣療效顯著，Stacchiottic教授指出，晚期進(jìn)展期ASPS患者，使用舒尼替尼的ORR達(dá)到55.6%，9例患者中，5例達(dá)到了PR，3例SD，而總體PFS達(dá)到17月。對(duì)5例患者的冷凍標(biāo)本進(jìn)行了短時(shí)間的細(xì)胞增殖和生化實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)舒尼替尼能有效抑制ASPS細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且關(guān)閉了血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β（plateletderived growth factor receptor beta,PDGFRB）,流式細(xì)胞學(xué)及共聚焦顯微鏡顯示ASPS細(xì)胞的PDGFRB/VEGFR2和RET/VEGFR2存在共表達(dá)及相關(guān)性[7]。

作為新型VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，2014年甲磺酸阿帕替尼被cFDA批準(zhǔn)用于治療既往接受過二種系統(tǒng)化療后病情持續(xù)進(jìn)展的晚期胃癌，可以選擇性競(jìng)爭(zhēng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)通路，抑制腫瘤血管生成[8-9]。這一機(jī)制為肉瘤提供了新的治療選擇，包括血管肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤和黏液樣/圓細(xì)胞型脂肪肉瘤[10-12]。體外研究提示阿帕替尼抑制VEGFR-2、c-kit和c-Src的激酶活性，同時(shí)抑制VEGFR-1、c-kit和PDGFRβ的磷酸化[13]。

目前，蒽環(huán)類化療失敗后的Ⅳ期軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma,STS）尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，2019年，一項(xiàng)納入42例阿帕替尼單藥治療化療失敗后Ⅳ期STS的Ⅱ期臨床研究中，38例可評(píng)估患者中，ORR和DCR分別達(dá)到23.68%和57.89%，中位PFS為7.87月，中位OS為17.55月，最常見的1～3級(jí)不良反應(yīng)（adverse ekect,AE）包括高血壓（42.86%）、手足綜合征（35.71%）、厭食（30.95%）和蛋白尿（26.19%），無4級(jí)以上嚴(yán)重AE，該研究是目前為止國(guó)內(nèi)最大的阿帕替尼單藥治療轉(zhuǎn)移性STSⅡ期研究；與其他抗血管類藥物，如帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼和安羅替尼相比，有效性數(shù)據(jù)方面更勝一籌，但是ASPS患者僅5例，且僅有1例SD[14]。一線治療方面，有研究回顧性分析了阿帕替尼在轉(zhuǎn)移性ASPS中的療效及安全性，6例患者的中位PFS達(dá)到18.53月（95%CI:12.23-NE），中位OS未達(dá)到。2年的PFS和OS率分別為50%和100%。最常見不良反應(yīng)有胃腸道不適（66.7%）、頭發(fā)色素減退（66.7%）和手足綜合征（50%）[15]。除1例患者在阿帕替尼治療前接受了GT化療（吉西他濱1000 mg/m2，d1和多西他賽75 mg/m2,d8），余5例患者均為一線治療[15]。與多線化療耐藥后相比，一線給予阿帕替尼，似乎具有更高的有效性及PFS和OS。

該病例中，在接受了多線全身化療及伽馬刀顱腦局部治療后，胸部及顱腦影像學(xué)提示病情持續(xù)進(jìn)展，且咳嗽加重，同時(shí)伴有左半身肌力減退，患者拒絕繼續(xù)接受靜脈化療。隨即給予阿帕替尼口服（每天500 mg）和替莫唑胺（每天100 mg，第1～5天）。口服治療1月后，雙肺病灶稍縮小，患者咳嗽明顯減輕。3月后雙肺病灶明顯縮小，同時(shí)右頂葉轉(zhuǎn)移瘤較前明顯縮小，患者未再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作，自覺左下肢肌力較前恢復(fù)?？诜?年后，肺部病灶繼續(xù)縮小，同時(shí)左肺病灶基本消退，療效評(píng)估PR。與此同時(shí)，右顱腦病灶基本穩(wěn)定。安全性方面，患者在剛開始口服半年內(nèi)，僅出現(xiàn)輕度的腹瀉及手足綜合征，給予止瀉、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、尿素軟膏外用涂擦后，腹瀉、手足綜合征癥狀明顯緩解；口服1年后出現(xiàn)繼發(fā)性高血壓，口服伲福達(dá)降壓處理后，基本維持正常，這些不良反應(yīng)患者均可耐受，均未對(duì)患者生活造成不良影響。

新型的多靶點(diǎn)激酶抑制劑安羅替尼通過高親和性結(jié)合靶點(diǎn)VEGFR-2,-3和FGFR-1,-2,-3,-4，從而抑制VEGF/VEGFR通路，同時(shí)選擇性抑制PDGFRα/β、c-Kit、Ret、c-FMS和DDR1，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[16]。接受蒽環(huán)類化療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者，繼續(xù)口服安羅替尼的ORR為13%（95%CI:7.6～18%），中位PFS和OS分別為5.6月和12月，亞組分析中，ASPS的ORR為77%，中位PFS為21月，中位OS尚未達(dá)到[17]。

患者于2019年5月因頭痛加重，復(fù)查顱腦病灶進(jìn)展，給予顱腦局部立體定向放療聯(lián)合阿帕替尼口服，顱腦病灶稍縮小，2020年6月再次因顱腦病灶進(jìn)展入院，后改用安羅替尼口服治療。后當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查影像提示顱腦水腫消退，顱腦病灶基本穩(wěn)定，持續(xù)安羅替尼單藥口服至今。對(duì)于接受化療后失敗的晚期ASPS患者，目前以抗血管生成治療為主，包括舒尼替尼、帕唑帕尼，安羅替尼也于2019年7月獲批用于軟組織肉瘤的二線治療，而關(guān)于阿帕替尼用于一線或者二線以上ASPS的數(shù)據(jù)，因其低發(fā)病率，尚沒有大規(guī)模的臨床研究數(shù)據(jù)，僅為小樣本回顧性研究，藥物的可及性和經(jīng)費(fèi)問題，患者選擇了阿帕替尼，從最近國(guó)內(nèi)外的臨床研究來看，二線使用單藥阿帕替尼，患者總生存獲益，且安全可靠，同時(shí)總費(fèi)用明顯低于其他抗血管生成類藥物，利于患者長(zhǎng)期口服。目前該報(bào)道為個(gè)案，缺少大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，且阿帕替尼目前尚未獲批在肉瘤中使用，具有一定的局限性，但是對(duì)于該患者，在靶向治療的時(shí)代，因?yàn)樾滤幍恼Q生，目前持續(xù)獲益。