王鳳麗，胡晶

0 引言

泛素化（ubiquitinating,UB）是一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾（protein post-translational modifications,PTM）過程，其特征是泛素分子與蛋白質(zhì)底物共價連接。泛素化修飾過程是可逆的、動態(tài)的，通過參與調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、炎性反應(yīng)和DNA損傷修復(fù)等多種生物過程介導(dǎo)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[1]。隨著對泛素化修飾研究的深入，越來越多的證據(jù)表明腫瘤細胞能夠通過泛素化修飾調(diào)節(jié)底物蛋白的表達水平，進而影響蛋白對Warburg效應(yīng)的激活或抑制。瓦博格效應(yīng)（Warburg effect）是指癌細胞即使在氧氣充足的條件下也會偏向使用糖酵解作用來取代正常細胞的有氧循環(huán)，這也是癌細胞的生長速度遠大于正常細胞的原因[2]。腫瘤細胞中蛋白質(zhì)的泛素化修飾作用對Warburg效應(yīng)的調(diào)控機制研究越來越得到研究者們的關(guān)注，本文就此作一綜述。

1 泛素化修飾/去泛素化修飾與Warburg效應(yīng)

泛素化與去泛素化相關(guān)的翻譯后修飾通過影響蛋白質(zhì)的功能調(diào)控腫瘤細胞DNA損傷、凋亡、自噬、分子信號通路和染色質(zhì)重塑，進而影響腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移以及治療耐藥[3]。最新的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤泛素化修飾過程與糖酵解也密切相關(guān)，即腫瘤細胞中的泛素化修飾作用能夠調(diào)控Warburg效應(yīng)相關(guān)的底物蛋白的表達水平。腫瘤細胞泛素化相關(guān)的能量代謝重編程尤其是Warburg效應(yīng)已經(jīng)成為腫瘤研究領(lǐng)域的一大熱點，并且Warburg效應(yīng)在缺氧條件下更為顯著。

1.1 泛素化修飾與去泛素化修飾

泛素分子通過泛素激活酶（E1酶）、泛素結(jié)合酶（E2酶）和泛素連接酶（E3酶）的順序作用被共價連接到底物蛋白上，即泛素分子間可以通過酶促反應(yīng)相互連接進而介導(dǎo)靶蛋白的降解，這種蛋白質(zhì)翻譯后修飾過程被稱為泛素化。首先，泛素激活酶水解三磷酸腺苷（adenosine-triphosphate,ATP），并將一個泛素分子腺苷酸化；隨后，泛素被轉(zhuǎn)移到E1酶的活性中心的半胱氨酸殘基上，并伴隨著第二個泛素分子的腺苷酸化，被腺苷酸化的泛素分子再被轉(zhuǎn)移到泛素結(jié)合酶的半胱氨酸殘基上；最后，高度保守的泛素連接酶識別特定的需要被泛素化的靶蛋白，并催化泛素分子從E2酶上轉(zhuǎn)移到靶蛋白[4]。然而，泛素化的過程也是可逆的。在泛素-蛋白酶體系統(tǒng)中泛素化的蛋白底物，通過去泛素化酶（deubiquitinating enzymes,DUBs）裂解切斷泛素鏈與底物蛋白之間的連接，使泛素分子從蛋白質(zhì)底物中脫離出來，這一過程稱為去泛素化（deubiquitinating,DUB）?？傊核鼗堑鞍酌阁w對蛋白質(zhì)降解的一種調(diào)節(jié)過程[1]，腫瘤細胞可以通過泛素化或去泛素化修飾一些重要的具有抑癌或者促癌作用的蛋白質(zhì)來調(diào)控癌癥的發(fā)生、發(fā)展。

1.2 Warburg效應(yīng)

Warburg效應(yīng)指惡性腫瘤細胞在氧含量正常的情況下糖酵解代謝同樣活躍，表現(xiàn)為葡萄糖攝取率高和代謝產(chǎn)物乳酸含量高[2,5]，是惡性腫瘤重要的代謝途徑之一。由于腫瘤細胞的快速增殖需要消耗大量葡萄糖和氧氣，導(dǎo)致營養(yǎng)相對缺乏并促使局部缺氧微環(huán)境的形成。低氧、低pH值、營養(yǎng)缺乏等理化條件則有利于腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移[6]。這些特征性的理化條件參與調(diào)控腫瘤能量代謝重編程[7]，也是腫瘤細胞生存不可或缺的[8]。Warburg效應(yīng)可通過提高腫瘤細胞對缺氧條件的耐受性，促進糖酵解關(guān)鍵酶己糖激酶2（hexokinase 2,HK2）、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（recombinant glucose transporter 1,GLUT1）、乳酸脫氫酶A（L-lactate dehydrogenase A chain,LDHA）、磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1（3-Phosphoinositide-dependent protein kinase 1,PDK1）和丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2,PKM2）的表達上調(diào)，進而促進惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

2 泛素化修飾與Warburg效應(yīng)關(guān)鍵因子

2.1 HIF1α

有研究認為，缺氧能夠促進Warburg效應(yīng)的發(fā)生[9]，而缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor,HIF1α）正是加劇Warburg效應(yīng)的重要調(diào)控因子。HIF1α還可通過泛素-蛋白酶體途徑參與靶蛋白的泛素化修飾，進而影響腫瘤細胞對缺氧微環(huán)境反應(yīng)和激活Warburg效應(yīng)。因此，可以通過抑制Warburg效應(yīng)相關(guān)的關(guān)鍵酶如GLUT1、HK2、PKM2和LDHA來促進腫瘤細胞凋亡和活性氧（ROS）敏感度進而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[10]。HIF1α是一種廣泛表達的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，是希佩爾林道病腫瘤抑制蛋白（von hipel-linda,pVHL）抑癌劑中最著名的靶標，是降解所需的E3連接酶。研究表明，HPV16 E6通過阻礙HIF1α和VHL的結(jié)合來促進低氧誘導(dǎo)的Warburg效應(yīng)。這種解離減弱了VHL介導(dǎo)的HIF1α泛素化并導(dǎo)致HIF1α積累[11]。此外，HIF1α可以通過蛋白酶體介導(dǎo)的降解來控制T淋巴細胞分化中轉(zhuǎn)錄因子叉狀頭P3（Foxp3）蛋白的表達。體內(nèi)泛素化試驗表明，F(xiàn)oxp3可以劑量依賴性方式降低HIF1α降解。同時，F(xiàn)oxp3表達可以增加HIF1α靶基因（如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT））的表達，進而促進腫瘤細胞的發(fā)生、發(fā)展[12]。

2.2 己糖激酶2

己糖激酶2（Hexokinase 2,HK2）是糖酵解關(guān)鍵酶，其泛素化修飾可以激活Warburg效應(yīng)。有研究證實，HK2的過表達可維持腫瘤細胞無限的生長，而HK2的抑制劑丹參酮ⅡA（tanshinone ⅡA,TanⅡA）可抑制AKT-c-Myc信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并促進E3連接酶FBW7（F-box/WD repeat-containing protein 7）介導(dǎo)的c-Myc泛素化和降解，最終在轉(zhuǎn)錄水平上降低HK2的表達[13]。此外，還有證據(jù)表明，E3連接酶腫瘤壞死因子相關(guān)受體6（TNF receptor associated factor 6,TRAF6）通過催化HK2的賴氨酸Lys63的泛素化降解調(diào)控自噬和Warburg效應(yīng)[14]。由此可見HK2泛素化修飾影響Warburg效應(yīng)進而促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2.3 AKT

AKT又稱蛋白激酶B（protein kinase B,PKB）,是腫瘤細胞內(nèi)重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,在腫瘤細胞生長、代謝、侵襲和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。AKT通過增強葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的轉(zhuǎn)錄和膜轉(zhuǎn)位來增加葡萄糖的攝取，此外AKT降低HK2泛素化修飾進而增加HK2和磷酸果糖激酶活性來促進糖酵解。越來越多的證據(jù)表明，AKT通路的激活導(dǎo)致對有氧糖酵解的依賴性增加，這表明以AKT通路為靶點的治療策略可以阻止葡萄糖代謝，從而導(dǎo)致腫瘤消退，其機制是通過泛素化修飾促進AKT活化來激活A(yù)KT-mTOR信號通路（The serine/threonine kinase/mechanistic target of rapamycin kinase signal pathway）進而調(diào)控Warburg效應(yīng)，最終影響腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移[13]。另有研究證實，USP53作為一種腫瘤抑制因子，通過泛素化FK506結(jié)合蛋白（FK506 binding protein 51,FKBP51）使AKT1去磷酸化失活抑制FKBP51-AKT信號通路，進而促進肺腺癌細胞的凋亡并抑制Warburg效應(yīng)，抑制肺腺癌的進展[15]。研究發(fā)現(xiàn)，通過泛素化激活A(yù)KT可以激活代謝重編程，促進腫瘤細胞發(fā)生糖酵解。絲氨酸/蘇氨酸激酶35（serine/threonine kinase 35,STK35）在結(jié)直腸癌（colorectal cancer,CRC）中高表達，通過促進Warburg效應(yīng)和AKT泛素化來抑制腫瘤細胞的凋亡、上調(diào)p-AKT的表達并抵消5-Fu的抗腫瘤作用，進而影響結(jié)直腸癌的化學藥耐藥性[16]。因此，AKT影響Warburg效應(yīng)關(guān)鍵酶進而影響腫瘤發(fā)生發(fā)展及治療耐藥。

2.4 F-box蛋白S期激酶相關(guān)蛋白2

F-box蛋白S期激酶相關(guān)蛋白2（S-phase kinase associated protein2,SKP-2）是泛素化和Warburg效應(yīng)的關(guān)鍵因子，它與SKP-1、枯靈素（Cullin-1,CUL-1）和RBx1形成SKP-2 SCF復(fù)合物，構(gòu)成E3連接酶活性，從而觸發(fā)蛋白質(zhì)泛素化和降解。SKP-2通過調(diào)節(jié)細胞周期進程、衰老和轉(zhuǎn)移來顯示致癌活性。SKP-2在癌癥中普遍高表達，是癌癥的獨立預(yù)后不良因素。SKP-2泛素化降解可以抑制HK2活性和Warburg效應(yīng)，并抑制CRC細胞的生長增殖。SKP-2的抑制劑通過促進SKP-2的泛素化降解下調(diào)SKP-2的表達水平，抑制CRC細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[17-18]。在鼻咽癌中，通過抑制SKP-2的泛素化降解上調(diào)SKP-2的表達水平；使高表達的SKP-2通過抑制凋亡信號通路促進腫瘤細胞對順鉑的耐藥，進而促進腫瘤細胞的生長和糖酵解的激活[19]。研究表明，AKT的泛素化還可通過激活人表皮生長因子受體2（Epidermal growth factor receptor-2,HER2）來誘導(dǎo)。SKP-2是通過促進AKT泛素化和激活來調(diào)節(jié)曲妥珠單抗抵抗。靶向糖酵解可提高HER2陽性腫瘤細胞對曲妥珠單抗（Trastuzumab）的敏感度[20]。SKP-2沉默使HER2過表達的腫瘤對曲妥珠單抗治療敏感。因此，SKP-2沉默與曲妥珠單抗聯(lián)合治療導(dǎo)致腫瘤顯著消退，這也表明SKP-2與曲妥珠單抗聯(lián)合用于抗癌治療的一個有吸引力的治療靶點，見圖1。

3 泛素化修飾與Warburg效應(yīng)在惡性腫瘤中的作用機制

越來越多的研究證實泛素化修飾對Warburg效應(yīng)的調(diào)控作用在乳腺癌、肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤中發(fā)揮著重要作用，并與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，見圖2。

3.1 乳腺癌

研究發(fā)現(xiàn)，Warburg效應(yīng)的關(guān)鍵酶磷酸果糖激酶（platelet isoform of phosphofructokinase,PFKP）是與羥甲基戊二酰輔酶A還原酶降解蛋白1（HmgCoA reductase degradation1,HRD1）直接相互作用并共定位。在機制上，HRD1作為E3泛素連接酶，催化PFKP泛素化并促進PFKP降解，抑制乳腺癌細胞中的PFKP表達和活性以及HRD1-PFKP途徑，能夠抑制Warburg效應(yīng)進而抑制乳腺癌的增殖和侵襲[21]。還有研究證實，定位于線粒體外膜的E3泛素連接酶（mitochondrial E3 ubiquitin ligase 1,MUL1）能夠通過調(diào)節(jié)UBXN7輔助因子蛋白（即MUL1的特異性底物）來調(diào)控HIF1α和代謝重編程。由于MUL1的失活可使UBXN7不被泛素化降解，細胞內(nèi)蛋白水平增加，進而促進HIF1α的表達上調(diào)、抑制氧化磷酸化和激活Warburg效應(yīng)?？傊?，腫瘤細胞中泛素化修飾作用對Warburg效應(yīng)的調(diào)控作用在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用[22]。

3.2 肺癌

研究證實，去泛素化酶在肺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。去泛素化酶OTUB2在非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）組織中普遍高表達，與TNM分期（臨床病理分期）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)后差、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移正相關(guān)。OTUB2通過去泛素化修飾穩(wěn)定U2AF2的表達，激活A(yù)KT/mTOR通路和Warburg效應(yīng)，成為促進NSCLC發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動因子[23]。此外，在肺腺癌中，E3連接酶環(huán)指蛋白115（RING finger protein 115,RNF115）過表達并促進結(jié)腸腺瘤樣息肉基因（adenomatous polyposis coli,APC）泛素化激活Wnt/β-catenin信號通路和Warburg效應(yīng)，進而促進腫瘤細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[24]。研究表明，在肺腺癌的順鉑耐藥細胞系A(chǔ)549/DDP中，TRIM59可以介導(dǎo)順鉑耐藥性，并且TRIM59和HK2的過表達促進葡萄糖攝取和乳酸產(chǎn)生，通過敲低TRIM59抑制PTEN泛素化進而逆轉(zhuǎn)A549/DDP細胞系的耐藥性[25]。

3.3 肝癌

在肝癌細胞中，Bcl-2相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1（BCL2-associated transcription factor 1,Bclaf1）能夠激活HIF1α介導(dǎo)的Warburg效應(yīng)。低氧條件下，中藥中提取的人參皂苷化合物K（ginsenoside compound K,CK）能夠下調(diào)Bclaf1的表達，并通過泛素化降解HIF-1α的表達抑制Warburg效應(yīng)進而抑制肝癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移[5]。泛素特異性蛋白酶22（ubiquitin specific proteases 22,USP22）也可以通過去泛素化修飾穩(wěn)定HIF1α的表達水平，促進缺氧誘導(dǎo)的Warburg效應(yīng)的激活[26]。研究表明，在低氧條件下，敲除去泛素化酶USP22的表達能夠促進肝癌細胞對索拉非尼的敏感度，并且HIF1α能夠促進USP22和TP53的轉(zhuǎn)錄并上調(diào)其表達?？傊?，USP22通過TP53-HIF1α-USP22正反饋環(huán)來促進缺氧誘導(dǎo)的HCC干細胞的產(chǎn)生并抑制腫瘤對索拉非尼的藥物敏感度[26]。

3.4 結(jié)直腸癌

去泛素酶OTUB2在CRC中高表達，阻斷PKM2與其泛素E3連接酶Parkin連接來抑制其泛素化，而直接與PKM2相互作用來增強PKM2的活性，促進糖酵解及其產(chǎn)物乳酸和ATP生成[27]。這一機制促進CRC細胞增殖和遷移并促進化療藥物的敏感度。此外，Skp2在CRC中高表達，是結(jié)直腸癌的獨立預(yù)后不良因素。Skp2的泛素化降解抑制了HK2活性和Warburg效應(yīng)進而抑制CRC細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[17-18]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，CD36也是參與結(jié)直腸癌中泛素化修飾激活Warburg效應(yīng)的關(guān)鍵因素。CRC細胞中CD36發(fā)揮抑癌作用，CD36通過促進磷脂酰肌醇蛋白聚糖4（glypican-4 human recombinant protein,GPC4）的泛素化降解，抑制下游糖酵解靶基因GLUT1、HK2、PKM2和LDHA的表達和β-catenin/c-myc通路的激活，導(dǎo)致糖酵解效應(yīng)的下調(diào)，進而抑制結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生[28]。Smad泛素化調(diào)節(jié)因子2（SMURF2）通過蛋白酶體途徑促進E3連接酶葡萄糖反應(yīng)性轉(zhuǎn)錄因子碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（carbohydrate response element binding protein,ChREBP）的泛素化降解，進而抑制Warburg效應(yīng)和CRC的增殖[29]。研究表明，GLCC1是一種長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA,lncRNA），并在CRC中顯著上調(diào)，通過與HSP90分子伴侶直接相互作用來泛素化穩(wěn)定c-Myc轉(zhuǎn)錄因子，從而促進Warburg效應(yīng)和CRC的增殖[30]。絲氨酸/蘇氨酸激酶35（serine/threonine kinase 35,STK35）通過促進Warburg效應(yīng)和AKT泛素化來抑制腫瘤細胞的凋亡、上調(diào)p-AKT的表達并抵消5-氟脲嘧啶的抗腫瘤作用，進而影響結(jié)直腸癌的化學藥耐藥性[16]，提示OTUB2、SKP-2、SMURF2有望成為CRC治療靶點。

3.5 胰腺癌

泛素化修飾激活Warburg效應(yīng)信號通路進而促進胰腺癌的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。胰腺癌中TRIM47（tripartite motif containing 47）顯著高表達，激活Warburg效應(yīng)促進腫瘤增殖，果糖-1，6-二磷酸酶（recombinant human fructose-1,6-bisphosphatase 1,FBP1）能夠通過泛素化降解下調(diào)TRIM47的表達水平，逆轉(zhuǎn)TRIM47的致癌作用[31]。胰腺癌中作為獨立不良預(yù)后因子的E3泛素連接酶組件n-識別蛋白5（ubiquitin protein ligase E3 component n-recognin 5,UBR5）與FBP1的表達水平負相關(guān)，UBR5能夠使CCAAT增強子結(jié)合蛋白α（CCAAT enhancer binding protein alpha,C/EBPα）直接結(jié)合并促進其泛素化降解，進而抑制FBP1的表達，促進Warburg效應(yīng)的激活和腫瘤增殖[32]。此外，E3泛素連接酶環(huán)指蛋白18（RING finger protein 18,RNF8）介導(dǎo)的組蛋白H3多泛素化在調(diào)控組蛋白H3穩(wěn)定性和染色質(zhì)修飾中發(fā)揮重要作用，并促進MYC和細胞周期蛋白D1（Cyclin D1,CCND1）的基因轉(zhuǎn)錄，從而促進糖酵解、細胞增殖和腫瘤發(fā)生[33]。在胰腺癌細胞中，E3連接酶FBW7是含有F-box和WD重復(fù)域的腫瘤抑制因子，通過誘導(dǎo)線粒體定位的腫瘤抑制因子-硫氧還蛋白（thioredoxin-interacting protein,TXNIP），來抑制胰腺癌細胞泛素化降解對Warburg效應(yīng)的激活作用。FBW7的過表達可提高胰腺癌對吉西他濱的敏感度[34]。

3.6 膠質(zhì)母細胞瘤

有氧條件下，維持腫瘤細胞的新陳代謝也需要優(yōu)先適應(yīng)糖酵解的能量代謝模式。研究發(fā)現(xiàn)，抑癌基因類視黃醇干擾素誘導(dǎo)的死亡率相關(guān)基因19（gene associated with retinoid-interferoninduced mortality-19,GRIM-19）與腫瘤細胞的生長及細胞凋亡相關(guān)，更重要的是，GRIM-19還有助于氧化效應(yīng)和糖酵解效應(yīng)之間的轉(zhuǎn)換。在膠質(zhì)母細胞瘤中，HIF1α是GRIM-19的下游因子，GRIM-19的下調(diào)以信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3,STAT3）依賴的方式促進HIF1α的合成，這是von Hippel-Lindau（pVHL）-HIF1α相互作用的潛在競爭性抑制劑，從而阻止HIF1α受到pVHL介導(dǎo)的泛素化和蛋白酶體降解。潛在的抑癌基因GRIM-19部分通過STAT3-HIF1α信號軸調(diào)節(jié)膠質(zhì)母細胞瘤的代謝重編程來部分發(fā)揮其功能[35]。此外，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）激活在RINCK1泛素連接酶介導(dǎo)的Lys321上誘導(dǎo)PLCγ1依賴性PKCε單泛素化。激活的RelA與HIF1α相互作用，這是RelA結(jié)合PKM啟動子所必需的。EGFR通過上調(diào)PKCε和PKM2促進糖酵解和腫瘤的發(fā)生[36]。同時，長鏈非編碼RNA LINC00470通過激活pAKT來抑制HK1的泛素化進而促進Warburg效應(yīng)和膠質(zhì)母細胞瘤增殖[37]。

3.7 腎細胞癌

在腎細胞癌（renal cell carcinoma,RCC）中，熱休克蛋白12A（heat shock protein 12,HSPA12A）普遍下調(diào)，而HSPA12A過表達通過增加CD147泛素-蛋白酶體的降解而使CD147不穩(wěn)定，來抑制乳酸鹽的輸出和Warburg效應(yīng)的激活，進而抑制RCC遷移[38]。

3.8 前列腺癌

叢狀蛋白A1（Plexin A1,PLXNA1）可以促進前列腺癌的增殖、侵襲和遷移，是前列腺癌惡性進展的重要標志物。PLXNA1的蛋白水平在上游受到HECT家族E3泛素連接酶Smurf2的調(diào)控進而促進PLXNA1泛素化降解；而在下游通過與OS-9蛋白結(jié)合來阻遏對HIF1α的降解來穩(wěn)定HIF1α，并促進下游糖酵解信號通路關(guān)鍵酶的變化和Warburg效應(yīng)激活，最終調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[39]。

3.9 其他

研究表明，泛素化修飾作用對激活Warburg效應(yīng)信號通路在多種類型的惡性腫瘤中都廣泛存在。在骨肉瘤中，泛素樣蛋白FAT10通過穩(wěn)定表皮EGFR來上調(diào)6-磷酸果糖-2-激酶（6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase3,PFKFB3）進而促進骨肉瘤Warburg效應(yīng)激活[40]。在卵巢癌中，擴增的TRIM59通過MKP3/ERK泛素化修飾作用激活Warburg效應(yīng)來增加葡萄糖攝取和乳酸產(chǎn)生，進而促進腫瘤的發(fā)生[41]?？傊?，泛素化修飾作用對Warburg效應(yīng)的調(diào)控影響腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展，見表1。

表1 腫瘤中泛素化/去泛素化修飾作用調(diào)控Warburg效應(yīng)的機制研究Table 1 Regulatory mechanisms of Warburg effects mediated by ubiquitination/deubiquitination of proteins in tumor cells

4 腫瘤細胞泛素化修飾作用對Warburg效應(yīng)的激活與臨床治療相關(guān)的研究

目前，腫瘤細胞耐藥性的產(chǎn)生是導(dǎo)致臨床中癌癥治療失敗的重要因素之一。由于腫瘤細胞耐藥機制與癌基因和抑癌基因的異常表達、DNA損傷修復(fù)、耐藥相關(guān)蛋白異常表達以及藥物進入腫瘤細胞內(nèi)濃度減少等多種因素相關(guān)，近年來關(guān)于泛素化修飾通過調(diào)控Warburg效應(yīng)進而對癌癥治療耐藥的作用機制研究也越來越多[34]。

另外有研究表明，泛素連接酶HectH9通過K63泛素化修飾作用來調(diào)節(jié)HK2的線粒體定位進而促進糖酵解激活和細胞凋亡，而HectH9的缺失可抑制HK2的表達進而抑制腫瘤糖代謝和生長。HectH9/HK2通路可以調(diào)節(jié)腫瘤干細胞（cancer stem cell,CSC）的增殖和化療藥耐藥的產(chǎn)生，此發(fā)現(xiàn)可以用于指導(dǎo)臨床治療[42]。

總之，我們發(fā)現(xiàn)泛素化作用對Warburg效應(yīng)的調(diào)控通過促進葡萄糖攝取和乳酸的生成進而促進腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，并可以指導(dǎo)臨床腫瘤的治療。

5 展望

癌癥的早期診斷和早期治療能夠有效阻斷腫瘤細胞代謝、克服耐藥發(fā)生和破壞腫瘤微環(huán)境。本課題組一直致力于研究去泛素化修飾在肺癌和乳腺癌中的作用機制，發(fā)現(xiàn)去泛素化酶特別是USP22和USP46在乳腺癌中可能通過調(diào)控Warburg效應(yīng)促進腫瘤的進展。目前研究發(fā)現(xiàn)[43]，腫瘤細胞中泛素化/去泛素化作用對Warburg效應(yīng)的調(diào)控機制錯綜復(fù)雜，其發(fā)生機制是正常細胞與腫瘤細胞重要的調(diào)控點，但其具體機制有待進一步挖掘，為腫瘤的診斷、治療以及預(yù)后判斷提供新思路和新靶點。