孫 敏，趙明雪，陳定國(guó)，梁穎蘭，許艷文，張 瓊

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川 瀘州 646000）

IgA 腎病是慢性腎小球腎炎的一種病理類(lèi)型，其主要病理特征是腎小球系膜區(qū)出現(xiàn)以IgA為主的免疫蛋白復(fù)合物沉積。IgA 腎病于1968 年被法國(guó)病理學(xué)家Jacques Berger 和Hinglais 首次提出[1]。之后IgA 腎病被證明是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病之一[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，高達(dá)40% 的IgA 腎病在明確診斷后的20 年內(nèi)可進(jìn)行性發(fā)展為終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）[3]。腎素- 血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻斷劑是目前臨床上治療IgA 腎病的一線(xiàn)藥物。研究表明，RAS 阻斷劑可有效降低尿蛋白，具有延緩腎功能惡化、保護(hù)腎臟的作用。此外，糖皮質(zhì)激素在此病治療中的應(yīng)用也較為廣泛[4]。劉順瑤等[5]研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素具有保護(hù)受損足細(xì)胞及調(diào)節(jié)免疫功能的作用，但長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的副作用較多，如感染、消化道反應(yīng)、骨質(zhì)疏松、糖尿病等，限制了其臨床應(yīng)用。昆仙膠囊是由昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟絲子等制成的中藥制劑，屬于中藥類(lèi)免疫抑制劑。本文主要是探討用昆仙膠囊聯(lián)合潑尼松治療IgA 腎病的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年6 月至12 月期間西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腎臟內(nèi)科收治的40 例IgA 腎病患者作為研究對(duì)象。IgA 腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：經(jīng)腎臟穿刺活檢，發(fā)現(xiàn)腎小球系膜區(qū)出現(xiàn)以IgA 為主的免疫球蛋白伴補(bǔ)體C3呈顆粒狀或團(tuán)塊狀沉積。研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)是：病情經(jīng)腎臟穿刺活檢得到確診，且Lee 氏分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)；年齡在16 ～70 歲之間，性別不限，具有獨(dú)立行為能力；已采用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素AT1受體阻滯劑（ARB）治療6 個(gè)月；1.0 g/d ＜24h-Upro ＜3.5 g/d ；腎功能尚在正常范圍內(nèi)，血清肌酐（serum creatinine rate，Scr）＜133 μmol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR） ＞60.0 mL/min·1.73 m2；參與本研究前的3 個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)激素類(lèi)藥物或免疫抑制劑；知曉本研究?jī)?nèi)容，自愿參與本研究，并簽署了知情同意書(shū)。研究對(duì)象的排除標(biāo)準(zhǔn)是：合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、混合性結(jié)締組織病等其他自身免疫性疾?。淮嬖诩毙阅I損傷；患有過(guò)敏性紫癜性腎炎、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎等繼發(fā)性IgA 腎??；肝功能異常（轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常值上限3 倍以上）；處于妊娠期、哺乳期或備孕期；合并有惡性腫瘤或其他嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾??；近期使用過(guò)激素類(lèi)藥物；患有精神疾病，不能配合本研究的開(kāi)展。按照系統(tǒng)隨機(jī)化法將其分為對(duì)照組和治療組，每組各有患者20 例。在治療組患者中，有男11 例，女9例；其平均年齡為（37.75±12.14）歲。在對(duì)照組患者中，有男12 例，女8 例；其平均年齡為（34.45±10.09）歲。兩組患者的年齡、性別、病程、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)、血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)、尿紅細(xì)胞（urine RBC）數(shù)量、24h-Upro 及血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、血清Scr、血尿素氮（BUN）、血清尿酸（uric acid，UA）、血清白蛋白（serum albumin，ALB）、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）、 血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase,AST）的水平相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法

所有患者均接受常規(guī)治療，包括注意休息，保持清淡飲食，每日維持基本的運(yùn)動(dòng)量，并用纈沙坦（口服，80 mg/ 次，1 次/d）進(jìn)行治療。在此基礎(chǔ)上，用潑尼松（生產(chǎn)廠(chǎng)家：浙江仙琚制藥股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207）對(duì)對(duì)照組患者進(jìn)行治療，其用法是：口服，前8周的服用劑量為1.0 mg·kg-1·d-1，之后每2 周遞減5 mg，連續(xù)服藥24 周。用昆仙膠囊聯(lián)合潑尼松（其用法同上）對(duì)治療組患者進(jìn)行治療。昆仙膠囊（生產(chǎn)廠(chǎng)家：廣州白云山陳李濟(jì)藥廠(chǎng)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z0060267）的用法是：口服，0.6 g/ 次，3 次/d，連續(xù)服藥24 周。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀(guān)察兩組患者的研究完成情況。比較兩組患者治療前、治療12 周后及治療24 周后的24h-Upro 和BUN、血清Scr、血清ALB、血清ALT、血清AST 的水平。比較兩組患者的臨床療效及治療期間發(fā)生不良反應(yīng)（如胃腸道反應(yīng)、月經(jīng)紊亂、 肝功能異常、皮疹等）的情況。用完全緩解、部分緩解、無(wú)效評(píng)估兩組患者的療效。完全緩解：治療后患者的24h-Upro ＜0.3 g/d。部分緩解：治療后患者的24h-Upro ≥0.3 g/d，但較治療前下降≥50%。無(wú)效：治療后患者的24h-Upro ≥0.3 g/d，且較治療前下降＜50%。臨床治療有效率=（完全緩解例數(shù)+ 部分緩解例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 26.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，兩獨(dú)立樣本計(jì)量資料若符合正態(tài)性檢驗(yàn)，以±s表示，用t檢驗(yàn)，若不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)與四分位數(shù)表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；多時(shí)點(diǎn)觀(guān)測(cè)資料采用重復(fù)測(cè)量方差分析，若數(shù)據(jù)符合球形性檢驗(yàn)，采用Mauchly 檢驗(yàn)分析，若不符合球形性檢驗(yàn)，采用Geenhouse-Geisser 法分析；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)、百分比表示，采用卡方（χ2）檢驗(yàn)，若不滿(mǎn)足卡方檢驗(yàn)條件則采用Fisher 確切概率法分析；等級(jí)資料行Kruskal Wallis 秩和檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究完成情況

在研究期間，對(duì)照組中有1 例患者因個(gè)人原因退出治療，最終納入病例19 例；治療組患者中無(wú)患者退出治療。

2.2 治療前后兩組患者24h-Upro 的比較

經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，時(shí)間效應(yīng)：兩組患者隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，其24h-Upro 逐漸降低（P=0.000），表明兩組患者治療皆有效；交互效應(yīng)：隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，治療組患者24h-Upro 降低的程度較對(duì)照組患者更為明顯（P=0.006）；單獨(dú)組間效應(yīng)：治療組患者與對(duì)照組患者對(duì)24h-Upro的影響不同（P=0.042），表明治療組患者在降24h-Upro 方面效果更佳。詳見(jiàn)圖1。

圖1 治療前后兩組患者24h-Upro 的比較

2.3 治療前后兩組患者血清Scr 水平的比較

經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組患者血清Scr 的水平在時(shí)間效應(yīng)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.065），表明兩組患者治療后，血清Scr 的水平無(wú)顯著變化；在單獨(dú)組間效應(yīng)方面，兩組患者在降血清Scr 方面的療效相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.731）。詳見(jiàn)圖2。

圖2 治療前后兩組患者血清Scr 水平的比較

2.4 治療前后兩組患者BUN 水平的比較

經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組患者BUN 的水平在時(shí)間效應(yīng)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.066），表明兩組患者治療后，BUN 的水平無(wú)顯著變化；在單獨(dú)組間效應(yīng)方面，兩組患者在降BUN 方面的療效相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.888）。詳見(jiàn)圖3。

圖3 治療前后兩組患者BUN 水平的比較

2.5 治療前后兩組患者血清ALB 水平的比較

經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組患者血清ALB 的水平在時(shí)間效應(yīng)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.423），表明兩組患者治療后，血清ALB 的水平無(wú)顯著變化；在單獨(dú)組間效應(yīng)方面，兩組患者在降血清ALB 方面的療效相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.182）。詳見(jiàn)圖4。

圖4 治療前后兩組患者血清ALB 水平的比較

2.6 治療前后兩組患者血清ALT 水平的比較

經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組患者血清ALT 的水平在時(shí)間效應(yīng)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.229），表明兩組患者治療后，血清ALT 的水平無(wú)顯著變化；在單獨(dú)組間效應(yīng)方面，兩組患者在降血清ALT 方面的療效相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.610）。詳見(jiàn)圖5。

圖5 治療前后兩組患者血清ALT 水平的比較

2.7 治療前后兩組患者血清AST 水平的比較

經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組患者血清AST 的水平在時(shí)間效應(yīng)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.322），表明兩組患者治療后，血清AST 的水平無(wú)顯著變化；在單獨(dú)組間效應(yīng)方面，兩組患者在降血清AST 方面的療效相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.133）。詳見(jiàn)圖6。

圖6 治療前后兩組患者血清AST 水平的比較

2.8 兩組患者臨床療效的比較

連續(xù)治療24 周后，治療組患者中治療效果為完全緩解、部分緩解、無(wú)效的患者分別有13 例、4 例、3 例，其臨床治療有效率為85.0% ；對(duì)照組患者中治療效果為完全緩解、部分緩解、無(wú)效的患者分別有5 例、10 例、4 例，其臨床治療有效率為78.9%。經(jīng)Kruskal Wallis 秩和檢驗(yàn)分析，治療組患者的臨床治療有效率高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043）。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效的比較

2.9 治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療期間，治療組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率為15.0%，其中出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、月經(jīng)紊亂、皮疹的患者各有1 例；對(duì)照組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率為21.1%，其中出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、皮疹的患者分別有2 例、1 例、1 例。經(jīng)Fisher 確切概率法分析，兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.695）。詳見(jiàn)表3。

表3 治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

3 討論

IgA 腎病患者的主要臨床表現(xiàn)是排血尿和不同程度的蛋白尿，部分患者伴有嚴(yán)重的高血壓，少數(shù)病情嚴(yán)重者可發(fā)生腎功能衰竭。目前臨床上用于治療IgA 腎病的藥物主要有RAS 阻斷劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等[4,6]。由于IgA 腎病的病因病機(jī)目前尚未明確，故此病的進(jìn)展無(wú)法得到完全控制。研究表明，蛋白尿?yàn)镮gA 腎病發(fā)展為ESRD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]，因此降低尿蛋白對(duì)于減輕腎臟負(fù)擔(dān)、延緩IgA 腎病的進(jìn)展來(lái)說(shuō)具有重要意義。祖國(guó)醫(yī)學(xué)中雖無(wú)“IgA 腎病”這一病名，但根據(jù)其臨床特點(diǎn)可將其歸于“腎風(fēng)”“尿血”“腰痛”“水腫”等范疇[8]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，IgA 腎病多為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，本虛主要包括腎虛、脾虛及氣陰兩虛，標(biāo)實(shí)主要為濕熱、瘀血[9]。近年來(lái)，“風(fēng)邪致病”在IgA 腎病的病因研究中廣受關(guān)注。風(fēng)為陽(yáng)邪，其性開(kāi)泄，客于腎絡(luò)，開(kāi)闔失司，封藏失職，腎不藏精，精微物質(zhì)漏出，則出現(xiàn)蛋白尿[10]。風(fēng)邪入絡(luò)或久病不愈，均可致絡(luò)中氣機(jī)郁滯，血行不暢，日久致瘀[11]；風(fēng)邪侵襲，入里傷腎，故發(fā)為“腎風(fēng)”，而腎絡(luò)是IgA 腎病致病性損傷的基本病位[9]。因此，祛風(fēng)補(bǔ)腎通絡(luò)法在IgA腎病的中醫(yī)治療中占據(jù)著重要地位。昆仙膠囊是第三代雷公藤制劑，主要成分為昆明山海棠、淫羊藿、枸杞子、菟絲子等。其中昆明山海棠可祛風(fēng)、除濕、通絡(luò)，淫羊藿可補(bǔ)腎壯陽(yáng)、祛風(fēng)除濕，菟絲子可補(bǔ)陽(yáng)益陰，枸杞子可滋補(bǔ)肝腎、益氣養(yǎng)陰。四藥聯(lián)用可達(dá)祛風(fēng)除濕、補(bǔ)腎通絡(luò)之功?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤屬植物昆明山海棠的主要提取物為雷公藤甲素，其與雷公藤的藥理作用相似，具有抗炎、免疫抑制、抗腫瘤等作用[12]。盡管昆明山海棠的毒性較雷公藤低，但由于其主要不良反應(yīng)為生殖毒性（如閉經(jīng)、卵巢早衰、精子活性下降等），故仍限制了其在臨床上的廣泛使用[13]。淫羊藿中含有的淫羊藿苷可有效保護(hù)生殖系統(tǒng)，并起到抗炎及調(diào)節(jié)免疫功能的作用[14]。菟絲子的主要提取物為黃酮，具有保肝、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化等作用[15]。枸杞子中含有的成分甜菜堿具有調(diào)節(jié)免疫力、保肝等作用[16]。昆仙膠囊通過(guò)藥物配伍作用可有效降低其生殖毒性[17]，并增強(qiáng)其免疫調(diào)節(jié)、抗炎等作用。曾佳麗等[18]研究發(fā)現(xiàn)，昆仙膠囊具有減少I(mǎi)gAN 大鼠尿蛋白及保護(hù)其腎功能的作用，這與此藥能抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖的機(jī)制有關(guān)。項(xiàng)協(xié)隆等[19]研究發(fā)現(xiàn)，昆仙膠囊可有效改善狼瘡性腎炎伴腎病綜合征表現(xiàn)患者的病情，降低其血清免疫球蛋白的水平，保護(hù)其腎功能。劉枚等[20]研究發(fā)現(xiàn)，昆仙膠囊聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可顯著改善狼瘡性腎炎患者的疾病活動(dòng)度，且不良反應(yīng)較少。2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）發(fā)布的腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南[21]推薦，IgA 腎病患者在使用ACEI/ARB 充分支持治療3 ～6 個(gè)月后，若尿蛋白仍持續(xù)＞1.0 g/d 且eGFR ＞50.0 ml/min·1.73 m2，應(yīng)考慮加用激素治療。金善善等[22]進(jìn)行Meta 分析發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合激素降尿蛋白的效果比單用激素更為明顯。因此，本研究探討用昆仙膠囊聯(lián)合潑尼松治療IgA腎病的有效性及安全性。本研究的結(jié)果顯示，治療后，治療組患者的24h-Upro 低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組患者的臨床治療有效率高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示用昆仙膠囊聯(lián)合潑尼松治療IgA 腎病的效果顯著。這與曾佳麗[18]、金善善等[22]的研究結(jié)論相似。本研究的結(jié)果顯示，治療前后兩組間血清Scr、BUN、血清ALB、血清ALT、血清AST 的水平相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前后患者的肝腎功能指標(biāo)均無(wú)顯著變化，提示用昆仙膠囊聯(lián)合潑尼松進(jìn)行治療對(duì)患者的肝腎功能無(wú)明顯影響。本研究的結(jié)果顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明用昆仙膠囊聯(lián)合潑尼松治療IgA 腎病的安全性較高，無(wú)特殊禁忌。

綜上所述，用昆仙膠囊聯(lián)合潑尼松治療IgA腎病的效果顯著，能有效減少患者的尿蛋白，緩解其病情，且治療的安全性較高。本研究的不足之處在于觀(guān)察周期較短，樣本量較小，最終研究結(jié)果可能存在偏差，因此，本研究需要進(jìn)一步改進(jìn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，延長(zhǎng)隨訪(fǎng)周期，并加大樣本數(shù)量，以期得到更為科學(xué)、精準(zhǔn)的研究數(shù)據(jù)。