李慧 李佳怡 陳華 何婷 毛柳英 曹博雅 曹俊嶺

復(fù)方香薷水是彝族藥成藥,源于宋朝《太平惠民和劑局方》中經(jīng)典驗(yàn)方香薷飲,具有解表化濕、醒脾和胃之功效,可用于外感風(fēng)寒、內(nèi)傷暑濕、寒熱頭痛,以及兼有脘腹痞滿脹痛、惡心欲吐、腸鳴腹瀉等急性腸胃炎癥狀的治療。藥品遠(yuǎn)銷泰國(guó)、菲律賓、日本等國(guó)家,成為居家常備藥品。本研究參考《中國(guó)藥品綜合評(píng)價(jià)指南參考大綱(第二版)》［1］,對(duì)復(fù)方香薷水進(jìn)行有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、藥學(xué)特性、質(zhì)量、順應(yīng)性等方面的綜合分析,以期為復(fù)方香薷水的臨床合理應(yīng)用提供一定的參考。

1 有效性

1.1 組方解析 復(fù)方香薷水是彝族藥成藥,源于宋朝《太平惠民和劑局方》經(jīng)典驗(yàn)方香薷飲,由皺葉香薷、木香、紫蘇葉、歪葉藍(lán)、廣藿香、厚樸、豆蔻、生姜、甘草等9 味中藥材組成,其中皺葉香薷、歪葉藍(lán)是彝族藥常用藥材；清朝《紅樓夢(mèng)》中有使用香薷飲治療中暑的記載；后由滇南地區(qū)民間改良驗(yàn)方制成口服酊劑,云南蒙自縣“萬(wàn)來(lái)祥”藥房依據(jù)此方制成“圣靈水”。

其君藥為皺葉香薷,主要產(chǎn)自云南,紅河州、蒙自、建水等地,群眾稱之為“野拔子”,具發(fā)汗解表和中利濕功效。其氣芳香,入脾胃能化濕和中解暑,被稱為“夏月解表之藥”。民間傳統(tǒng)藥用歷史悠久,入藥在云南多個(gè)文獻(xiàn)中數(shù)有記載,主要功效為發(fā)汗疏風(fēng)解表、利濕,理氣健脾,消積化食。

臣藥為廣藿香、紫蘇葉,具有祛濕解表、溫胃行氣、助君藥發(fā)散表邪之效,協(xié)同君藥,解表化濕、清利頭目、消食理氣。

佐藥為歪葉蘭、厚樸、豆蔻、木香,行氣止痛,辟穢暢中、疏筋散寒、健脾消食,排除筋脈拘急、四肢酸疼、胃腸脹滿及止泄瀉。

使藥甘草、生姜,調(diào)和諸藥,宣通表里,導(dǎo)藥歸經(jīng),溫中散寒,協(xié)助開胃止嘔。

故復(fù)方香薷水處方配伍功能芳香化濕、醒脾和胃,用于治療四時(shí)不正之氣侵入人體或穢濁之氣阻滯中焦致神志昏悶、脘腹痞滿脹痛、惡心嘔吐等癥。臨床應(yīng)用證實(shí)可有效治療暑濕感冒、胃腸型感冒、急性胃腸炎、風(fēng)寒感冒等疾病。

1.2 作用機(jī)理

1.2.1 有效成分的藥理作用 現(xiàn)代藥學(xué)研究顯示,復(fù)方香薷水組方中的多味藥材具有抗病毒抑菌功效：皺葉香薷具有抗流感病毒等功效,且其中含有的黃芩素及木犀草素,體外抗病毒效果優(yōu)于利巴韋林［2］；廣藿香顯示出抗柯薩奇病毒、腺病毒、甲型流感病毒作用［3］,具廣譜抗菌作用,對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌、幽門螺桿菌、銅綠假單胞菌、痢疾桿菌等多種細(xì)菌具有抑制甚至殺滅作用［4］；厚樸對(duì)大腸埃希氏菌、金黃色葡萄球菌等具有顯著的抑制作用［5］；生姜中含姜黃素,在體外對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌、沙門氏菌等具有顯著抑菌作用,且對(duì)沙門氏菌抑制效果最佳［6］。

藥效學(xué)基礎(chǔ)研究顯示,復(fù)方香薷水可有效緩解脘腹痞滿脹痛、便溏腹瀉等多種胃腸型疾病常見癥狀。其組方中皺葉香薷具有發(fā)汗解表、利水消腫、刺激消化腺及胃腸道蠕動(dòng)功效；廣藿香可促進(jìn)胃液分泌；紫蘇葉能擴(kuò)張毛細(xì)血管、刺激汗腺分泌、增強(qiáng)胃腸道蠕動(dòng)；厚樸可促進(jìn)胃腸排氣；豆蔻可治療脘腹脹滿,止嘔；木香可止脘腹脹痛；甘草可緩解胃腸平滑肌痙攣；生姜具鎮(zhèn)痛、抗炎、止嘔功效。

1.2.2 復(fù)方香薷水全方藥理作用

1.2.2.1 加快腸內(nèi)容物推進(jìn)速度 寒濕困脾為脾胃病常見證候,常見有脘腹痞滿脹痛或肌肉疼痛,多以運(yùn)脾除濕法治之。小鼠腸內(nèi)容物推進(jìn)速度試驗(yàn)證實(shí)復(fù)方香薷水可顯著加快腸內(nèi)容物推進(jìn)速度,并且高劑量推進(jìn)速度大于低劑量,表明二者存在一定的量效關(guān)系。兔離體十二指腸試驗(yàn)證實(shí)復(fù)方香薷水對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)有興奮作用,并呈量效關(guān)系,可促進(jìn)腸內(nèi)容物的推進(jìn)。復(fù)方香薷水可通過(guò)改善胃腸功能,加快腸內(nèi)容物的推進(jìn)速度,從而消除脘腹痞滿脹痛,起到理氣和中的療效。

1.2.2.2 鎮(zhèn)痛作用 在觀察復(fù)方香薷水對(duì)小鼠乙酸引起的扭體數(shù)的影響研究中發(fā)現(xiàn),復(fù)方香薷水可明顯減少腹腔注射乙酸產(chǎn)生的扭體反應(yīng),與空白對(duì)照組比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),當(dāng)復(fù)方香薷水劑量降低時(shí),其對(duì)抑制扭體反應(yīng)的作用也降低,呈一定的量效關(guān)系。復(fù)方香薷水對(duì)乙酸所致扭體反應(yīng)所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用,推測(cè)與臨床上解除或減輕脘腹痞滿脹痛的作用有關(guān)。

1.2.2.3 改善整體狀態(tài)作用 小鼠自主活動(dòng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),復(fù)方香薷水有促進(jìn)小鼠自主活動(dòng)的作用,隨著劑量增加,小鼠自主活動(dòng)增加,呈量效關(guān)系,復(fù)方香薷水對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的興奮作用與治療頭痛昏重可能有一定關(guān)系。

1.3 說(shuō)明書適應(yīng)證 復(fù)方香薷水說(shuō)明書功能主治為解表化濕,醒脾和胃。用于外感風(fēng)寒,內(nèi)傷暑濕,寒熱頭痛,脘腹痞滿脹痛,惡心欲吐,腸鳴腹瀉。

1.4 治療定位 中醫(yī)理論認(rèn)為,感冒病位在肺衛(wèi),遵循《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》“其在皮者,汗而發(fā)之”之意,解表宣肺為基本治療原則。辨證屬于實(shí)證感冒者,根據(jù)風(fēng)寒、風(fēng)熱、風(fēng)燥、暑濕等邪之不同而分別予以疏風(fēng)散寒、疏風(fēng)清熱、疏風(fēng)潤(rùn)燥、清暑祛濕解表等治法［7］。

復(fù)方香薷水具有解表化濕、醒脾和胃的功效,對(duì)脘腹痞滿脹痛、惡心嘔吐、便溏腹瀉均有良好的改善效果,且起效時(shí)間短,可快速改善患者脾胃功能。

復(fù)方香薷水符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中感冒風(fēng)寒束表證及暑濕傷表證診斷標(biāo)準(zhǔn)；《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中泄瀉寒濕內(nèi)盛證及濕熱傷中證；《胃腸型感冒診斷與療效評(píng)價(jià)專家共識(shí)》中胃腸型感冒的診斷標(biāo)準(zhǔn)患者。

1.5 上市前的臨床研究及驗(yàn)證 根據(jù)云衛(wèi)藥處(94)21 號(hào)文《關(guān)于“圣靈水”進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批復(fù)》通知,開展Ⅲ期臨床試驗(yàn),驗(yàn)證復(fù)方香薷水對(duì)急性腸胃炎(痧癥)的臨床療效與用藥安全性。

將300例急性腸胃炎患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組(200例)和對(duì)照組(100例)。試驗(yàn)組采用復(fù)方香薷水治療,對(duì)照組采用藿香正氣水治療。兩組均口服10 ml/次,3次/d,4 d 為1 個(gè)療程,共使用1 個(gè)療程。結(jié)果顯示：試驗(yàn)組治療總有效率為90.0%,優(yōu)于對(duì)照組的85.0%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；各項(xiàng)主要癥狀包括脘腹?jié)M悶、惡心嘔吐、便溏腹瀉。從治療前后的輔助觀察看出,復(fù)方香薷水對(duì)寒濕困脾、暑濕犯胃所引起的白膩苔及黃膩苔均有明顯改善作用；對(duì)脈象的改善也有一定作用；治療前后血常規(guī)及肝腎功均無(wú)明顯改變。

復(fù)方香薷水可有效治療急性腸胃炎,總有效率高,且能快速緩解惡心嘔吐、脘腹痞滿脹痛、便溏腹瀉等主要癥狀,不良反應(yīng)發(fā)生率低,是具有良好的有效性與安全性的中藥復(fù)方制劑。

2 安全性

2.1 藥品概況 復(fù)方香薷水為口服液制劑,由皺葉香薷、歪葉藍(lán)、廣藿香、紫蘇葉、厚樸、豆蔻、木香、生姜和甘草9 味中藥組成。其生產(chǎn)企業(yè)為云南省紅河州制藥廠,后被廣州一品紅制藥有限公司兼并收購(gòu)。復(fù)方香薷水自2015 年2 月起在廣州一品紅制藥有限公司生產(chǎn)及銷售。

2.2 藥品安全性信息

2.2.1 藥品上市前的安全性信息

2.2.1.1 原藥材安全性研究 復(fù)方香薷水組方的9種中藥均為無(wú)毒藥材,原藥材安全性有保障。

2.2.1.2 毒理學(xué)研究 復(fù)方香薷水進(jìn)行急性毒性研究：小鼠灌胃給藥,6 h 內(nèi)以最大容量灌胃2 次,日劑量達(dá)500 ml/kg,相當(dāng)于人體劑量的1000倍。結(jié)果顯示,小鼠7 d內(nèi)無(wú)中毒反應(yīng),均健康存活,體重增加,毛色、活動(dòng)、飲食、大小便均正常。

復(fù)方香薷水進(jìn)行長(zhǎng)期毒性研究：實(shí)驗(yàn)大鼠灌胃給予復(fù)方香薷水(低劑量組5 ml/kg,相當(dāng)于人用劑量的10 倍；高劑量組40 ml/kg,相當(dāng)于人用劑量的80 倍)1 個(gè)月后,低、高劑量組對(duì)大鼠體重、紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞、肝功能、腎功能均無(wú)明顯影響；對(duì)低、高劑量組大鼠的心、肝、脾、腎、腎上腺、睪丸、附睪、雌性大鼠的卵巢進(jìn)行病理切片檢查,均未發(fā)現(xiàn)明顯病理改變。

2.2.1.3 藥品說(shuō)明書的安全性信息 復(fù)方香薷水說(shuō)明書中完善安全信息提示。

復(fù)方香薷水說(shuō)明書不良反應(yīng)為：監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示,本品有潮紅不良反應(yīng)報(bào)告。

復(fù)方香薷水說(shuō)明書禁忌為：①本品及所含成份過(guò)敏者禁用；②對(duì)乙醇(酒精)過(guò)敏者禁用。

復(fù)方香薷水說(shuō)明書注意事項(xiàng)為：①飲食宜清淡；②高血壓、心臟病、肝病、糖尿病、腎病等慢性病嚴(yán)重者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下服用；③本品含乙醇(酒精),不建議兒童、孕婦及哺乳期婦女使用,年老體弱者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下服用；④服藥3 d 后癥狀無(wú)緩解,或癥狀加重,或出現(xiàn)新的嚴(yán)重癥狀,應(yīng)立即停藥并去醫(yī)院就診；⑤對(duì)本品及所含成份過(guò)敏者禁用,過(guò)敏體質(zhì)者慎用；⑥本品性狀發(fā)生改變時(shí)禁止使用；⑦本品久置可能有少量沉淀,用時(shí)搖勻即可；⑧本品含乙醇(酒精),服藥期間不得與頭孢菌素類(如頭孢氨芐、頭孢呋辛、頭孢他啶等)、甲硝唑、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮等藥聯(lián)合使用,以免導(dǎo)致雙硫侖樣反應(yīng)；此外,服藥后不得駕駛機(jī)、車、船、從事高空作業(yè)、機(jī)械作業(yè)及操作精密儀器；⑨請(qǐng)將本品放在兒童不能接觸的地方；⑩如正在使用其他藥品,使用本品前請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師。

2.2.2 上市后的不良反應(yīng) 根據(jù)上市后1篇臨床研究文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)信息,患者治療前后血常規(guī)及肝腎功能均未出現(xiàn)異常改變；個(gè)別患者出現(xiàn)胃脘不適、手足心出汗、大便干燥、心慌等不良反應(yīng),停藥后自行消失；不良反應(yīng)發(fā)生率低且未見嚴(yán)重不良反應(yīng),安全性較好［8］。

3 臨床經(jīng)濟(jì)性

3.1 藥品費(fèi)用情況分析 藿香正氣類、保濟(jì)類在臨床治療急性胃腸炎、胃腸型感冒、暑濕感冒時(shí)多聯(lián)合其他藥物使用,最常規(guī)的方案如下：①感染/疑似感染、腹瀉明顯者常聯(lián)合氟喹諾酮類抗生素；②胃脘脹痛者常聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑、磷酸鋁凝膠；③脘痞脹痛者多聯(lián)合促胃動(dòng)力藥。

但聯(lián)合用藥往往會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生的可能性且降低治療依從性。與同類產(chǎn)品相比,復(fù)方香薷水單藥即可有效治療風(fēng)寒感冒、暑濕感冒、胃腸型感冒、急性胃腸炎等疾病,同時(shí)惡寒發(fā)熱、緩解嘔吐、脘腹痞滿脹痛、便溏腹瀉等多個(gè)癥狀,等同多藥聯(lián)合方案。

復(fù)方香薷水全國(guó)平均價(jià)格為66.84 元(10 ml/支,6 支/盒),日均治療費(fèi)用和單療程治療費(fèi)用分別為33.42 元及133.68 元(單療程4 d)。與同類藥品相比,復(fù)方香薷水兼具溫胃行氣和發(fā)汗解表利水雙重功效,單藥療效等同常規(guī)聯(lián)合用藥方案,符合臨床合理用藥的要求。與藿香正氣合劑聯(lián)合用藥相比具較好的藥物經(jīng)濟(jì)性,治療費(fèi)用略高于保濟(jì)口服液聯(lián)合用藥。常見給藥費(fèi)用情況,見表1。

表1 各給藥方案費(fèi)用情況比較

3.2 醫(yī)療保險(xiǎn)目錄收錄情況 復(fù)方香薷水目前已進(jìn)入《2019 版國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》乙類,屬解表祛暑劑。

4 體內(nèi)藥學(xué)特性

體內(nèi)藥學(xué)特性評(píng)價(jià)包括藥代動(dòng)力學(xué)、藥物相互作用、生物利用度與生物等效性、劑型特征與臨床意義、藥品穩(wěn)定性及貯藏條件要求等五方面內(nèi)容。復(fù)方香薷水持續(xù)穩(wěn)定性考察結(jié)果,見表2。

表2 復(fù)方香薷水持續(xù)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

續(xù)表2

從復(fù)方香薷水長(zhǎng)期試驗(yàn)(溫度：25℃±2℃；相對(duì)濕度：60%±10%)的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)得知,產(chǎn)品的質(zhì)量合格且各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合規(guī)定。三批的結(jié)果在考察周期內(nèi)有微小波動(dòng),但整體趨勢(shì)較穩(wěn)定,無(wú)顯著差異。復(fù)方香薷水于說(shuō)明書標(biāo)示的貯存條件為密封,置陰涼處(≤20℃)貯存,產(chǎn)品36個(gè)月有效期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。

目前未見其他關(guān)于體內(nèi)藥學(xué)特性方面的相關(guān)文獻(xiàn)或資料報(bào)道。

5 質(zhì)量

藥品質(zhì)量評(píng)價(jià)包括藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量抽檢信息、上市后的質(zhì)量評(píng)價(jià)、原輔料與工藝、認(rèn)證與研究報(bào)告、與質(zhì)量相關(guān)的藥物警戒與風(fēng)險(xiǎn)管理、特定藥物分類或劑型等需重點(diǎn)考慮的項(xiàng)目。

5.1 復(fù)方香薷水執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) 1995 年4 月云南省衛(wèi)生廳以滇衛(wèi)藥準(zhǔn)字［95］25Z2497 號(hào)文批準(zhǔn)生產(chǎn),并將“圣靈水”(復(fù)方香薷水曾用名)處方列為云南省保密配方；1997 年云南省衛(wèi)生廳將其上報(bào)至衛(wèi)生部,請(qǐng)求批準(zhǔn)為國(guó)家級(jí)新藥；現(xiàn)由廣州一品紅制藥有限公司按照國(guó)家藥監(jiān)局部頒標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行再注冊(cè)后,采用現(xiàn)代生產(chǎn)工藝制備而成并取名為復(fù)方香薷水。現(xiàn)執(zhí)行國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS3-B-3908-98-2016。

5.2 企業(yè)質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室基本情況

5.2.1 檢測(cè)水平 公司質(zhì)量控制部實(shí)驗(yàn)室建筑面積約1200 m2,設(shè)有與質(zhì)量控制相適應(yīng)的功能齊全合理的檢驗(yàn)場(chǎng)所,如精密儀器室、天平室、理化分析室、留樣室、微生物檢驗(yàn)室、穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)室、留樣觀察室、抗生素效價(jià)測(cè)定室等,其中微生物檢驗(yàn)室符合潔凈室的設(shè)計(jì)要求,配有凈化空調(diào)系統(tǒng),分為C、B 級(jí)區(qū)域,配有層流送風(fēng)的凈化操作臺(tái)及生物安全柜,為避免交叉污染,無(wú)菌檢查、微生物限度檢查與陽(yáng)性接種室的更衣通道分開,分屬獨(dú)立的凈化空調(diào)系統(tǒng)并采用全新風(fēng),關(guān)鍵房間有溫濕度控制措施并有相應(yīng)的管理規(guī)程。

為確保檢驗(yàn)結(jié)果可靠,規(guī)范實(shí)驗(yàn)室管理,制定了各種管理程序,有專人負(fù)責(zé)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品、試劑、試液、滴定液、培養(yǎng)基的管理。檢驗(yàn)用儀器、設(shè)備建立了使用與維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)操作程序,并有專人負(fù)責(zé)管理。精密儀器、衡器均定期校驗(yàn)。

制定了物料、中間產(chǎn)品、成品的抽樣程序,由經(jīng)授權(quán)的人員按照規(guī)定的方法對(duì)原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣；制定物料和產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的檢驗(yàn)程序,對(duì)原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品逐批檢驗(yàn),對(duì)工藝用水定期檢驗(yàn)、并出具報(bào)告,為藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理提供依據(jù)。

建立了檢驗(yàn)數(shù)據(jù)管理制度和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果調(diào)查程序,任何OOS、OOT、AD 結(jié)果都必須按要求進(jìn)行調(diào)查,確認(rèn)根本原因,制定糾正和預(yù)防措施,確保實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

建立了各種物料、中間產(chǎn)品和成品的不低于法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法,對(duì)產(chǎn)品的微生物限度檢查方法按藥典要求進(jìn)行了驗(yàn)證,并在日常檢驗(yàn)中執(zhí)行經(jīng)驗(yàn)證的方法。針對(duì)產(chǎn)品的主要質(zhì)量控制項(xiàng)目如含量、鑒別進(jìn)行了方法確認(rèn),保證質(zhì)量控制方法的正確適用。

制定了留樣管理制度,設(shè)有陰涼留樣室、常溫留樣室,對(duì)每批物料、中間產(chǎn)品、成品進(jìn)行留樣,專人管理,定期留樣觀察。

為適應(yīng)中藥生產(chǎn)的要求,建立了藥材標(biāo)本室,制定了藥材標(biāo)本的管理制度,由專職的藥材管理人員負(fù)責(zé)藥材標(biāo)本的建立及維護(hù)管理,制作了生產(chǎn)所用藥材的標(biāo)本。

5.2.2 質(zhì)控人員情況 從事質(zhì)量控制的技術(shù)人員52人,均為藥學(xué)相關(guān)專業(yè)中專以上學(xué)歷,并持續(xù)進(jìn)行各項(xiàng)專業(yè)技能的培訓(xùn),確保人員素質(zhì)滿足質(zhì)量控制的要求。質(zhì)量控制部經(jīng)理蔡少藩畢業(yè)于中山大學(xué)藥學(xué)專業(yè),本科學(xué)歷,有15 年藥品檢驗(yàn)及質(zhì)量控制、實(shí)驗(yàn)室管理工作經(jīng)驗(yàn)。質(zhì)量控制部副經(jīng)理郭奕芬,本科學(xué)歷,制藥中級(jí)工程師,有21 年藥品檢驗(yàn)及質(zhì)量控制、實(shí)驗(yàn)室管理工作經(jīng)驗(yàn)。2018 年,馬能媛、梁品英、萬(wàn)珍平3 名員工獲廣州市黃埔區(qū)技術(shù)能手稱號(hào)。

5.2.3 儀器設(shè)備配備情況 配備與生產(chǎn)相適應(yīng)的檢驗(yàn)儀器和設(shè)備,購(gòu)置Agilent1260 高效液相色譜儀、Waters e2695 高效液相色譜儀、Waters H-Class 高效液相色譜儀、PE PinAAcle 900T 原子吸收光譜儀、戴安u3000 高效液相色譜儀、PE Clarus 580 氣相色譜儀、Labtech 紫外可見分光光度計(jì)、布魯克ALPHA 紅外光度計(jì)、瑞士萬(wàn)通公司的877 電位滴定、水分測(cè)定儀及梅特勒1/10 萬(wàn)電子天平、賽多利斯PB-10 酸度計(jì)、自動(dòng)旋光儀、熔點(diǎn)儀、GE 總有機(jī)碳測(cè)定儀、微生物限度檢查儀、無(wú)菌檢查儀、不溶性微粒檢查儀、酶標(biāo)儀、浮游菌采樣器等較為先進(jìn)、適應(yīng)企業(yè)生產(chǎn)的檢驗(yàn)儀器,能基本滿足物料、產(chǎn)品的檢驗(yàn)要求。

5.2.4 企業(yè)質(zhì)控體系認(rèn)證情況 企業(yè)質(zhì)量控制管理所采用標(biāo)準(zhǔn)體系通過(guò)國(guó)際(國(guó)內(nèi))標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控體系認(rèn)證情況,見表3。

表3 企業(yè)認(rèn)證情況表

5.3 質(zhì)量控制

5.3.1 原藥材的質(zhì)量控制 復(fù)方香薷水所使用的藥材產(chǎn)區(qū)主要分布于云南、廣東、廣西、四川、內(nèi)蒙古、甘肅和湖南等地,均為道地產(chǎn)區(qū)或適宜種植區(qū),見表4。中藥的使用全環(huán)節(jié)暫無(wú)完整的飲片溯源管理體系,均非GAP 基地種植。

表4 復(fù)方香薷水藥材產(chǎn)地

5.3.2 雜質(zhì)、重金屬檢查 復(fù)方香薷水無(wú)重金屬檢查,但生產(chǎn)用的甘草進(jìn)行了重金屬及有害元素(鉛、鎘、銅、砷、汞)檢查,合格的藥材方可投料生產(chǎn)。復(fù)方香薷水進(jìn)行了甲醇量的雜質(zhì)檢查(≤0.05%),結(jié)果均符合規(guī)定。

5.4 上市后的質(zhì)量評(píng)價(jià)［9］有實(shí)驗(yàn)研究采用高效液相色譜法對(duì)三批次復(fù)方香薷水的有效成分進(jìn)行定量測(cè)定,分別為皺葉香薷中的麝香草酚、香荊芥酚,木香中的木香烴內(nèi)酯、去氫木香內(nèi)酯,紫蘇葉中的迷迭香酸,結(jié)果準(zhǔn)確、靈敏、重復(fù)性好,為完善該制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。樣品測(cè)定結(jié)果,見表5。

表5 復(fù)方香薷水樣品測(cè)定結(jié)果

5.5 質(zhì)量抽檢 2018～2020年,復(fù)方香薷水無(wú)藥監(jiān)部門抽檢情況。公司委托廣東省藥檢所進(jìn)行檢驗(yàn),結(jié)果顯示復(fù)方香薷水(批號(hào)：10618001)符合規(guī)定。

6 順應(yīng)性

藥品的順應(yīng)性主要從影響患者用藥順應(yīng)性和影響醫(yī)務(wù)人員給藥順應(yīng)性兩方面進(jìn)行分析。

6.1 影響患者用藥順應(yīng)性的因素 影響患者用藥順應(yīng)性的因素包括藥物的劑型、劑量單位、外觀性狀、包裝、用藥方法難易程度、療程、價(jià)格、不良反應(yīng)、起效快慢、藥品說(shuō)明書、用藥期間限制條件及注意事項(xiàng)、藥品廣告、供應(yīng)是否充足、是否導(dǎo)致成癮、有無(wú)特殊攜帶與保存條件、藥品方便攜帶程度等方面內(nèi)容。

復(fù)方香薷水為口服液制劑,氣芳香特異,味辛辣,服用方式簡(jiǎn)單便捷；單藥療效等同常規(guī)聯(lián)合用藥方案,安全經(jīng)濟(jì)；急性腸胃炎及暑濕感冒患者可展開自我診療,復(fù)方香薷水療效確切,癥狀能夠得到快速緩解,安全性較高,是提升患者使用認(rèn)知度及滿意度的重要指標(biāo)；用藥期間宜飲食清淡,無(wú)成癮性,無(wú)忌奶制品、避免駕駛等特殊限制條件；須于密封、陰涼處(≤ 20℃)保存；藥品說(shuō)明書簡(jiǎn)潔清晰,通俗易懂。

目前未查詢到直接評(píng)價(jià)患者使用復(fù)方香薷水順應(yīng)性研究的文獻(xiàn)報(bào)道。

6.2 影響醫(yī)務(wù)人員給藥順應(yīng)性的因素 影響醫(yī)務(wù)人員給藥順應(yīng)性的因素包括藥名、療效、給藥間隔、用藥禁忌、不良反應(yīng)、藥物作用個(gè)體差異、藥物相互作用、對(duì)患者的培訓(xùn)、用藥監(jiān)測(cè)、配制難易程度、藥師給藥難易程度、藥品儲(chǔ)存條件、高風(fēng)險(xiǎn)藥品、隨訪和復(fù)查周期、其他技術(shù)和管理要求、醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷限制、宣傳與促銷、藥品說(shuō)明書、藥師醫(yī)生獲得藥品信息程度、政策的影響程度等內(nèi)容。

復(fù)方香薷水目前被4 部指南、共識(shí)或教材收錄,療效明顯,未見嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道；藥物服用方便,無(wú)需按特殊給藥時(shí)間發(fā)藥或配制,藥師給藥方便；不屬于高風(fēng)險(xiǎn)藥品,無(wú)特殊儲(chǔ)存條件。

目前未查詢到直接評(píng)價(jià)醫(yī)務(wù)人員使用復(fù)方香薷水順應(yīng)性的文獻(xiàn)報(bào)道。

7 臨床價(jià)值綜合分析

7.1 指南收錄情況 復(fù)方香薷水目前已收錄于國(guó)內(nèi)2 部指南中,分別為2019 年《中成藥臨床應(yīng)用指南-兒科疾病分冊(cè)》［10］推薦作為治療用藥,用于急性上呼吸道感染暑濕證的治療,2019 年《少數(shù)民族藥臨床用藥指南》［11］收錄于其中的內(nèi)科-消化系統(tǒng)用藥。

另外,2020 年2 月由貴州省中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《貴州省新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)藥防治參考方案(第二版)》中推薦復(fù)方香薷水用于新型冠狀病毒肺炎毒郁上焦膜原(普通型 初期)中寒濕遏阻上焦膜原證型的治療；人民衛(wèi)生出版社出版的《臨床常用方劑與中成藥》教材中,復(fù)方香薷水被納入“內(nèi)科常用方劑與中成藥”一章中。

7.2 臨床價(jià)值綜合分析 根據(jù)臨床價(jià)值評(píng)價(jià)表對(duì)復(fù)方香薷水的臨床價(jià)值進(jìn)行評(píng)分。根據(jù)治療目的的輕重緩急,將3 個(gè)層面進(jìn)行區(qū)別：規(guī)定以挽救生命為治療目的的藥物為3 分,恢復(fù)健康為2 分,減輕痛苦為1 分。對(duì)于治療目的而言,直接發(fā)揮作用為2分,間接發(fā)揮作用為1 分。見表6。

表6 臨床價(jià)值評(píng)價(jià)表

復(fù)方香薷水在臨床中能夠以恢復(fù)健康為治療目的直接發(fā)揮藥效作用,因此其臨床價(jià)值評(píng)分為4 分。綜合其他章節(jié)有效性及安全性相關(guān)分析對(duì)復(fù)方香薷水進(jìn)行綜合分析,得出該復(fù)方的研究療效較好,安全性較高,但相關(guān)臨床研究證據(jù)較少,還需進(jìn)一步探索驗(yàn)證。

8 信息服務(wù)

本小節(jié)參照《藥品說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定(局令第24 號(hào))》［12］、《藥品包裝、標(biāo)簽規(guī)范細(xì)則(暫行)》［13］、《中國(guó)藥品綜合評(píng)價(jià)指南參考大綱(第二版)》等規(guī)定對(duì)復(fù)方香薷水的說(shuō)明書信息進(jìn)行評(píng)價(jià)。

復(fù)方香薷水藥品說(shuō)明書為國(guó)家語(yǔ)言文字工作委員會(huì)公布的規(guī)范化漢字,文字清晰易辨,通俗易懂,標(biāo)識(shí)清楚醒目,無(wú)印字脫落或者粘貼不牢等現(xiàn)象,未通過(guò)粘貼、剪切、涂改等方式進(jìn)行修改或者補(bǔ)充；說(shuō)明書中藥品名稱符合規(guī)定的命名原則,與藥品批準(zhǔn)證明文件的相應(yīng)內(nèi)容一致,字體、字號(hào)、顏色均符合要求。

說(shuō)明書中包含【藥品名稱】(包括通用名稱、漢語(yǔ)拼音)、【成份】、【性狀】、【功能主治】、【規(guī)格】、【用法用量】、【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項(xiàng)】、【藥物相互作用】、【貯藏】、【包裝】、【有效期】、【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】、【批準(zhǔn)文號(hào)】、【說(shuō)明書修訂日期】、【生產(chǎn)企業(yè)】等,且各條目?jī)?nèi)容規(guī)范；本藥品說(shuō)明書修訂日期為2021 年8 月31 日。

9 可及性

藥品的可及性是指藥品以及服務(wù)體系能力滿足患者需求的程度,通常用5 個(gè)維度衡量：可獲得性、可負(fù)擔(dān)性、可接近性、便利性、可接受性［14］。

據(jù)統(tǒng)計(jì),2020 年復(fù)方香薷水銷售網(wǎng)絡(luò)覆蓋廣東、黑龍江、山東、山西、浙江、北京、湖南、江西、廣西、安徽共10 個(gè)省市226 家醫(yī)院(含公立、私立醫(yī)院及診所),藥物在市場(chǎng)中供應(yīng)充足,能夠保障產(chǎn)品的可獲得性。一品紅藥業(yè)遍布全國(guó)28 個(gè)省級(jí)辦事處,擁有上千人的市場(chǎng)團(tuán)隊(duì),使得患者能夠得到更快捷和便利的服務(wù),增加了藥品的可接近性和便利性。復(fù)方香薷水療效確切,單藥療效等同常規(guī)聯(lián)合用藥方案,安全性高,價(jià)格合理,具較好的藥物經(jīng)濟(jì)性,增加了患者對(duì)藥物的可負(fù)擔(dān)性和可接受性。

10 創(chuàng)新性

濕邪是暑濕感冒、胃腸型感冒、急性腸胃炎等疾病的常見病因,常見治法是祛濕、解表。復(fù)方香薷水源于宋朝《太平惠民和劑局方》經(jīng)典驗(yàn)方香薷飲,能夠解表化濕、醒脾和胃,經(jīng)不斷改良,已成為傳統(tǒng)中醫(yī)理論創(chuàng)新的良好發(fā)展與闡釋。

與同類產(chǎn)品相比,復(fù)方香薷水單藥即可有效治療風(fēng)寒感冒、暑濕感冒、胃腸型感冒、急性胃腸炎等疾病,同時(shí)緩解惡心嘔吐、脘腹痞滿脹痛、便溏腹瀉、惡寒發(fā)熱等多個(gè)癥狀,等同多藥聯(lián)合方案,且復(fù)方香薷水單藥治療的不良反應(yīng)更低于中西藥聯(lián)合治療,更能解決臨床安全合理用藥需求。

《國(guó)家基本藥物目錄2018 版》中成藥中清熱祛暑劑中僅有三大類產(chǎn)品,具解表祛濕功效的藥物僅有藿香正氣類及保濟(jì)類5 個(gè)劑型。與這兩類藥物相比,復(fù)方香薷水溫胃行氣的作用更為突出,組方中不含有毒藥材,可有效改善胃腸功能且安全性更佳。

11 綜合分析結(jié)果

復(fù)方香薷水源于宋朝《太平惠民和劑局方》中經(jīng)典驗(yàn)方香薷飲,具有解表化濕、醒脾和胃的功效。在現(xiàn)代臨床中應(yīng)用多年,常用于治療風(fēng)寒感冒、暑濕感冒、胃腸型感冒、急性胃腸炎等疾病,目前已收錄于4 部指南、共識(shí)或教材中,臨床療效顯著。

復(fù)方香薷水組方中的9 種中藥均為無(wú)毒藥材,原藥材安全性有保障。毒理學(xué)研究顯示藥品無(wú)明顯毒性。臨床中不良反應(yīng)輕微,不良反應(yīng)發(fā)生率低,是具有良好的有效性與安全性的中藥復(fù)方制劑。

雖已有研究證實(shí)復(fù)方香薷水的安全有效,但有關(guān)其有效性和安全性的臨床研究證據(jù)甚少,缺乏上市后的跟蹤評(píng)價(jià)信息,因此還需進(jìn)行相關(guān)高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)和臨床研究以證明其安全性和有效性,為復(fù)方香薷水的臨床安全合理使用提供足夠保障。

與同類中成藥相比,復(fù)方香薷水單藥的療效等同常規(guī)聯(lián)合用藥方案,且較聯(lián)合用藥而言單藥服用方便,不良反應(yīng)小,價(jià)格適中,符合臨床合理用藥的要求,彰顯出一定的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)。經(jīng)濟(jì)性也是臨床綜合評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容之一,是臨床用藥和各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)療管理部門藥物遴選的重要參考依據(jù)。目前未見直接評(píng)價(jià)復(fù)方香薷水經(jīng)濟(jì)性的資料或文獻(xiàn),利用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)工具輔助開展相關(guān)經(jīng)濟(jì)性評(píng)估。

復(fù)方香薷水組方中使用藥材均為道地產(chǎn)區(qū)或適宜種植區(qū)；藥品在有效期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定,委托質(zhì)檢結(jié)果合格,質(zhì)量達(dá)標(biāo)可控。

復(fù)方香薷水療效確切,不良反應(yīng)小,價(jià)格適中,企業(yè)和藥品均有一定的知名度,推測(cè)本藥品的患者依從性和醫(yī)務(wù)人員順應(yīng)性較高,但未見直接評(píng)價(jià)藥品順應(yīng)性的相關(guān)資料和文獻(xiàn),有待進(jìn)一步研究補(bǔ)充。