謝春霞

轉(zhuǎn) 移性結(jié) 直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤，具有發(fā)病原因復(fù)雜、病死率較高等特點(diǎn)，且近年發(fā)病率呈不斷升高趨勢。據(jù)統(tǒng)計(jì)，結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）患者中就診時(shí)約25%已處于晚期階段，錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，約50%在治療過程中發(fā)生轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響后期治療及患者生存質(zhì)量[1]?，F(xiàn)階段治療mCRC主要采用奧沙利鉑、卡培他濱等化療藥物，可一定程度延緩病情及進(jìn)展，但臨床療效欠佳。近年隨腫瘤醫(yī)學(xué)靶向藥物的研發(fā)，mCRC治療出現(xiàn)新進(jìn)展。有研究認(rèn)為分子靶向藥物聯(lián)合化療可一定程度改善mCRC患者預(yù)后，而貝伐珠單抗屬血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）重組抗體，是經(jīng)美國食品和藥物管理局（FDA）獲批的抗血管生成藥物，在mCRC臨床治療中逐漸展現(xiàn)出一定優(yōu)勢[2]。基于此，本研究選取福建省立醫(yī)院收治的218例mCRC患者，評價(jià)貝伐珠單抗+卡培他濱、奧沙利鉑治療的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月-2021年2月本院收治的218例mCRC患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[3]mCRC相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)CT、X線片、PET-CT、骨掃描、MRI影像學(xué)檢查顯示可測量病變≥1；心電圖、肝腎功能、血常規(guī)監(jiān)測基本正常；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分≤1分；既往無貝伐珠單抗靶向治療史或化療史。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：對貝伐珠單抗靶向治療或化療不耐受；存在肝、心、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性病變；分娩不足1年或妊娠期；對本研究所用藥物存在禁忌證。按照隨機(jī)數(shù)字表法1∶1配對原則分為觀察組（n=109）、對照組（n=109），其中對照組男64例，女45例，年齡35～58歲，平均（45.52±5.19）歲，結(jié)腸癌62例，直腸癌47例；腫瘤轉(zhuǎn)移病灶位于肝臟53例，肺部68例，淋巴結(jié)10例，骨4例；病理類型：黏液腺癌13例，未分化腺癌11例，低分化腺癌20例，中分化腺癌43例，高分化腺癌14例，管狀腺癌8例。觀察組男67例，女42例，年齡34～60歲，平均（46.27±5.73）歲，結(jié)腸癌58例，直腸癌51例；腫瘤轉(zhuǎn)移病灶位于肝臟56例，肺部67例，淋巴結(jié)8例，骨2例；病理類型：黏液腺癌16例，未分化腺癌10例，低分化腺癌25例，中分化腺癌38例，高分化腺癌16例，管狀腺癌4例。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性?；颊呒凹覍倬榱私獗狙芯坎?dāng)面簽訂同意書。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 方法

1.2.1 對照組 給予卡培他濱（淄博萬杰制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20163119）+奧沙利鉑（遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20103129），第1天靜脈滴注130 mg/m2奧沙利鉑，第 1～14天連續(xù)給予 1 000 mg/m2卡培他濱，2次/d。

1.2.2 觀察組 給予貝伐珠單抗[Roche Pharma（Schweiz）Ltd.，批準(zhǔn)文號：S20170036]+卡培他濱+奧沙利鉑，貝伐珠單抗第1天靜脈滴注7.5 mg/kg+奧沙利鉑 130 mg/m2；第 1～14 天連續(xù)給予 1 000 mg/m2卡培他濱，2次/d。

兩組均以3周為1個(gè)周期，治療4個(gè)周期后采用MRI或CT復(fù)查觀察腫瘤變化進(jìn)行兩組療效評估。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療4個(gè)周期后比較兩組總有效率、疾病控制率。（2）比較治療前、治療4個(gè)周期后兩組Karnofsky功能狀態(tài)評分（KPS），總分100分，得分越高患者體力狀況越好。（3）比較治療前、治療4個(gè)周期后兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括：血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）、癌抗原 242（CA242）、異常糖鏈糖蛋白（TAP）。（4）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，包括乏力、肝功能損傷、貧血、惡心嘔吐、神經(jīng)病變、血小板減少、白細(xì)胞減少等。

治療4個(gè)周期后按照文獻(xiàn)[4]實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估：腫瘤完全消失，未發(fā)現(xiàn)新病灶，持續(xù)時(shí)間＞1個(gè)月為完全緩解；腫瘤最大垂直直徑×最大直徑（DV）減小≥50%，持續(xù)時(shí)間＞1個(gè)月為部分緩解；DV減?。?0%或增大＜25%為穩(wěn)定；DV增大≥25%為進(jìn)展。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

觀察組總有效率68.81%、疾病控制率95.41%，顯著高于對照組的43.12%、85.32%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后KPS評分比較

兩組治療前KPS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4個(gè)周期后，兩組KPS評分均高于治療前，且觀察組KPS評分顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后KPS評分比較[分，（±s）]

表2 兩組治療前后KPS評分比較[分，（±s）]

*與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 治療前 治療4個(gè)周期后觀察組（n=109） 68.34±5.62 76.81±5.52*對照組（n=109） 69.20±5.72 73.18±5.66*t值 1.120 4.794 P值 0.264 ＜0.001

2.3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較

治療前，兩組的血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4個(gè)周期后兩組血清VEGF、CEA、CA19-9、CA242、TAP水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

表3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

*與同組治療前比較，P＜0.05。

時(shí)間 組別 VEGF（pg/ml） CEA（μg/L） CA19-9（kU/ml） CA242（IU/ml） TAP（μm2）治療前 觀察組（n=109） 156.35±70.39 65.82±13.88 121.85±37.64 92.23±22.67 171.82±39.76對照組（n=109） 148.11±57.67 66.31±14.50 118.72±38.01 91.53±23.40 167.60±27.94 t值 0.945 0.255 0.611 0.224 0.907 P值 0.346 0.799 0.542 0.823 0.366治療4個(gè)周期后 觀察組（n=109） 68.54±56.38* 17.06±6.48* 31.26±11.68* 30.61±14.88* 104.58±54.40*對照組（n=109） 98.56±61.32* 37.47±7.32* 43.39±12.07* 61.64±15.52* 126.71±48.69*t值 3.763 21.797 7.540 15.068 3.165 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.002

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組乏力、肝功能損傷發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05）；兩組貧血、惡心嘔吐、神經(jīng)病變血小板減少、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

mCRC好發(fā)于乙狀結(jié)腸、直腸交界位置，發(fā)病原因復(fù)雜，多因遺傳等特定致癌環(huán)境下，腸黏膜上皮細(xì)胞發(fā)生病變所致。轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)是造成CRC患者病死的主要原因，嚴(yán)重威脅患者生命安全。奧沙利鉑、卡培他濱為常見抗腫瘤藥物，其中奧沙利鉑可干擾腫瘤DNA復(fù)制，抑制其細(xì)胞活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；卡培他濱可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶減少機(jī)體正常細(xì)胞損傷[5]。但長期化療過程中，卡培他濱、奧沙利鉑等抗腫瘤藥物毒副作用較大，遠(yuǎn)期療效欠佳。近年來貝伐珠單抗作為分子靶向藥物，逐漸成為mCRC臨床治療研究重點(diǎn)。

貝伐珠單抗為重組人源化、人鼠嵌合單克隆抗體，是以VEGF為靶點(diǎn)的分子靶向藥物。貝伐珠單抗抗腫瘤機(jī)制在于競爭性結(jié)合VEGF受體，對內(nèi)皮細(xì)胞分裂發(fā)揮抑制作用，促使腫瘤血管退化；同時(shí)抑制新生血管生成、血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減少腫瘤生長所需營養(yǎng)供應(yīng)（氧氣、血液），進(jìn)而抑制腫瘤生長，達(dá)到抗腫瘤的目的[6]。此外有研究表明，貝伐珠單抗可降低內(nèi)皮細(xì)胞通透性及組織間隙壓力，提高藥物對腫瘤組織的滲透性，有利于病變血管恢復(fù)，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤藥物效果[7]。程達(dá)彬[8]研究顯示，貝伐珠單抗與化療藥物聯(lián)合有效率、控制率（56.67%、83.33%）高于單獨(dú)化療（13.33%、60.00%），本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率、疾病控制率68.81%、95.41%，顯著高于對照組的43.12%、85.32%，且治療4個(gè)周期后觀察組KPS評分顯著高于對照組（P＜0.05），與其研究結(jié)果相似?？梢?，mCRC患者經(jīng)貝伐珠單抗+卡培他濱、奧沙利鉑治療可有效提高療效，改善患者功能狀態(tài)。

相關(guān)研究顯示，VEGF可促進(jìn)腫瘤新生血管形成及血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移、增殖，促使mCRC病情進(jìn)展[9]。CEA為非特異性腫瘤標(biāo)志物，表達(dá)于腸胃組織系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞表面；CA19-9屬糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，可作為mCRC輔助判定指標(biāo)，高水平表達(dá)于消化道惡性腫瘤[10]。CA242屬唾液酸化黏蛋白脂類抗原，是mCRC患者病情進(jìn)展過程中危險(xiǎn)因素[11]。TAP則表達(dá)腫瘤患者外周血，可作為mCRC進(jìn)展的生物標(biāo)志物，對患者臨床預(yù)后具有指導(dǎo)意義[12]。本研究中治療4個(gè)周期后觀察組血清腫瘤標(biāo)志物VEGF、CEA、CA19-9、CA242、TAP水平顯著低于對照組（P＜0.05）；提示mCRC患者經(jīng)貝伐珠單抗+卡培他濱、奧沙利鉑治療可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。分析其原因可能在于貝伐珠單抗有利于改善血管通透性、腫瘤血管狀態(tài)，提高腫瘤細(xì)胞內(nèi)的抗腫瘤藥物濃度，進(jìn)而抑制mCRC病情持續(xù)進(jìn)展。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組乏力、肝功能損傷發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05）；兩組貧血、惡心嘔吐、神經(jīng)病變血小板減少、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；可見兩組安全性差異不明顯?？ㄅ嗨麨I、奧沙利鉑會(huì)引起乏力、肝功能損傷等毒副反應(yīng)，貝伐珠單抗毒副反應(yīng)相對較小，本研究聯(lián)合用藥基本無不良反應(yīng)增加，但臨床用藥仍需制定預(yù)防毒副反應(yīng)的有效方案，以改善mCRC患者預(yù)后。

綜上所述，mCRC患者經(jīng)貝伐珠單抗+卡培他濱、奧沙利鉑治療可有效提高療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善功能狀態(tài)，一定程度上減少不良反應(yīng)發(fā)生。