梁志奇 邵丹 何少華 吳暉

膿毒癥是一種與感染相關(guān)的器官功能障礙性疾病，腎臟是其最常受累的器官之一。膿毒癥急性腎損傷（sepsis acute kidney injury，SAKI）在我國膿毒癥患者中約占47.1%，且其嚴(yán)重程度和恢復(fù)情況與患者的生存預(yù)后密切相關(guān)[1]。當(dāng)膿毒癥患者出現(xiàn)急性腎損傷時，死亡率將大大增加[2]。因此，積極改善腎功能有助于提高膿毒癥患者的生存率和生活質(zhì)量。臨床上，西醫(yī)治療膿毒癥多采用抗感染、液體復(fù)蘇等處理。對于出現(xiàn)SAKI的患者，目前尚無特異性方法，故其病情危重，恢復(fù)速度慢，治療時間長。中醫(yī)兼具整體治療和辨證論治的觀念，已在膿毒癥領(lǐng)域積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。本研究應(yīng)用益腎降濁湯治療SAKI患者，并觀察其對序貫性器官功能衰竭評估（sequential organ failure assessment，SOFA）、中醫(yī)臨床癥候積分、尿量、血肌酐、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、腎損傷分子 -1（kidney injury molecule-1，KIM-1）的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3-9月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院急診科收治的SAKI患者60例，納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～85歲；膿毒癥符合文獻(xiàn)[3]膿毒癥3.0的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即存在感染，且SOFA增加超過基線水平的2分或以上；急診腎損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[4]改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）發(fā)布的臨床指南，即符合以下情況之一者可診斷：（1）48 h內(nèi)肌酐升高≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dl）；（2）明確或推斷7 d之內(nèi)肌酐升高超過基礎(chǔ)值的1.5倍及以上；（3）尿量減少 ＜0.5 ml/（kg·h），且時間持續(xù) 6 h 以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往腎功能衰竭終末期，需長期血液透析；尿量極少，無法留取尿液標(biāo)本；肝功能不全，Child-Pugh分級C級；胃腸功能衰竭，無法服用中藥；合并急性心肌梗死；合并血脂異常；除外膿毒癥，還存在其他因素導(dǎo)致急性腎損傷，如活動性出血、藥物性損害等；惡性腫瘤病史；對本研究用藥過敏；妊娠及哺乳期女性；嚴(yán)重精神疾病。剔除標(biāo)準(zhǔn)：患者或家屬依從性差；患者未完成療程；患者治療未超過7 d死亡；治療過程中自動出院或中途轉(zhuǎn)院；臨床資料缺失。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各30例。觀察組：男15例，女15例；平均年齡（58.99±7.61）歲；平均體重指數(shù)（body mass index，BMI）（27.22±7.39）kg/m2。對照組：男16例，女14例；平均年齡（56.87±10.86）歲；BMI（25.12±4.68）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究已獲得福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者家屬均已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 根據(jù)文獻(xiàn)[3]，給予抗感染、液體復(fù)蘇等治療，必要時給予機(jī)械通氣、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、血管活性藥物、營養(yǎng)支持、免疫調(diào)節(jié)、血液凈化等治療，療程 7 d。

1.2.2 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上加用益腎降濁湯治療，藥方組成：黨參 15 g，茯苓 15 g，白術(shù) 15 g，陳皮 12 g，桑椹 15 g，懷牛膝 12 g，玉竹 15 g，當(dāng)歸 9 g，丹參 9 g，益母草 12 g，六月雪 15 g，大黃9 g，濃煎至 100 ml，1 劑 /d，分 2 次早晚口服或鼻飼，療程 7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 SOFA評分 根據(jù)患者的氧合指數(shù)、是否需要呼吸機(jī)支持、平均動脈壓、血管活性藥物的用量、肌酐、尿量、膽紅素、血小板、格拉斯哥昏迷指數(shù)評分等指標(biāo)進(jìn)行評價。分值范圍為0～24分，分?jǐn)?shù)越高，預(yù)后越差。計(jì)算兩組治療前和治療第7天的SOFA評分。

1.3.2 中醫(yī)臨床癥候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中相關(guān)癥候療效判定標(biāo)準(zhǔn)，將中醫(yī)癥候按無、輕度、中度、重度分為4個等級分別計(jì)分，主癥為0、2、4、6分，次癥為0、1、2、3分，記錄兩組治療前和治療第7天的中醫(yī)臨床癥候積分。

1.3.3 尿量 記錄兩組治療前和治療第7天的24 h總尿量。

1.3.4 血肌酐、尿NGAL、尿KIM-1 于治療前、治療后第7天采集兩組的外周靜脈血3 ml，送檢驗(yàn)科采用全自動生化分析儀測定血肌酐。于治療前和治療第7天采集兩組晨尿5 ml，在室溫下以 3 000 r/min 離心 10 min，離心后取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附檢測（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測定尿NGAL和尿KIM-1水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后SOFA評分及中醫(yī)臨床癥候積分比較

治療前，兩組SOFA評分和中醫(yī)臨床癥候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組SOFA評分和中醫(yī)癥候評分均低于治療前（P＜0.05），且觀察組SOFA評分和中醫(yī)癥候評分明顯低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后SOFA評分及中醫(yī)臨床癥候積分比較[分，（±s）]

表1 兩組治療前后SOFA評分及中醫(yī)臨床癥候積分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 SOFA評分 中醫(yī)臨床癥候積分治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=30） 13.01±1.04 8.18±0.84* 27.88±9.13 23.18±8.86*觀察組（n=30） 13.11±1.03 6.45±0.74* 26.54±9.52 20.54±8.52*t值 0.109 3 3.737 8 0.126 1 5.314 1 P 值 0.842 3 0.000 0 0.902 1 0.000 0

2.2 兩組治療前后24 h尿量比較

治療前，兩組24 h尿量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組24 h尿量多于治療前（P＜0.05），且觀察組24 h尿量明顯多于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后24 h尿量比較[ml，（±s）]

表2 兩組治療前后24 h尿量比較[ml，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 治療前 治療后對照組（n=30） 810.71±53.32 1 420.62±87.19*觀察組（n=30） 799.20±56.17 1 694.17±72.04*t值 0.310 9 4.390 1 P 值 0.640 3 0.000 0

2.3 兩組治療前后血肌酐、尿NGAL及尿KIM-1比較

治療前，兩組血肌酐、尿NGAL和尿KIM-1比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血肌酐、尿NGAL和尿KIM-1水平低于治療前（P＜0.05），且觀察組血肌酐、尿NGAL和尿KIM-1水平明顯低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血肌酐、尿NGAL及尿KIM-1比較（±s）

表3 兩組治療前后血肌酐、尿NGAL及尿KIM-1比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 血肌酐（μmol/L） 尿 NGAL（ng/ml） 尿 KIM-1（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=30） 160.13±36.95 101.23±9.06* 86.81±9.36 68.91±8.23* 7.83±0.56 5.89±0.42*觀察組（n=30） 162.83±44.90 68.91±8.23* 87.77±9.25* 55.24±5.29* 7.78±0.61* 4.13±0.35*t值 0.267 4 4.490 2 0.106 7 6.090 7 0.305 3 5.029 5 P 值 0.490 7 0.000 0 0.720 5 0.000 0 0.495 0 0.000 0

3 討論

膿毒癥是引起急性腎損傷最常見的原因，膿毒癥急性腎損傷病情危重，主要表現(xiàn)為腎功能在短時間內(nèi)急劇降低，出現(xiàn)少尿甚至無尿、血肌酐升高、電解質(zhì)紊亂等。SAKI的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為主要與微循環(huán)障礙、免疫炎癥反應(yīng)、凝血異常和腎小管上皮細(xì)胞損傷有關(guān)[5]。西醫(yī)治療SAKI主要以容量控制及血管活血藥物的應(yīng)用為主，尚無特異性方法，故療效欠佳。若出現(xiàn)液體負(fù)荷過重、高鉀血癥等情況，則需要采用血液凈化治療，但是其價格昂貴，增加了患者及其家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

尿量與血肌酐是反映腎臟功能的關(guān)鍵指標(biāo)，對于急性腎損傷的診斷尤為重要。但由于SAKI起病急、進(jìn)展快，而尿量與血肌酐在其早期診斷上缺乏敏感性和特異性。故隨著對SAKI發(fā)病機(jī)制的探索，如NGAL、KIM-1等新型生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)。NGAL最早是在研究中性粒細(xì)胞時被發(fā)現(xiàn)，其與感染、中毒、腫瘤、缺血、AKI均有關(guān)聯(lián)[6]。膿毒癥時機(jī)體產(chǎn)生大量炎性因子，它們刺激中性粒細(xì)胞釋放NGAL，當(dāng)SAKI出現(xiàn)腎臟缺血再灌注損傷時，受損的腎小管上皮細(xì)胞可進(jìn)一步釋放NGAL[7]。因此，在沒有AKI的膿毒癥患者的尿中NGAL水平不會升高，尿NGAL比血NGAL更適合用于SAKI患者的診斷和監(jiān)測。KIM-1是一種與腎臟損傷關(guān)系密切的特異性跨膜蛋白，在正常腎臟和其他器官中表達(dá)甚微，但在腎臟缺血再灌注損傷后，由近曲小管上皮細(xì)胞表達(dá)[8]。有研究顯示，與健康者和膿毒癥非AKI患者對比，SAKI患者的尿KIM-1迅速升高，且顯著早于血肌酐升高[9]。另有研究證實(shí)，CRRT超濾液中未檢出NGAL和KIM-1，故CRRT期間檢測尿NGAL和尿KIM-1可以用于評價腎功能的變化[10]。因此，監(jiān)測尿NGAL和尿KIM-1的變化對于評價SAKI的治療效果意義重大。

SAKI主要表現(xiàn)為尿量減少甚至無尿，并有惡心、嘔吐、水腫等伴隨癥狀，古代中醫(yī)典籍中并沒有“膿毒癥急性腎損傷”病名的明確記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)“癃閉”“關(guān)格”“水腫”的范疇?！毒霸廊珪ゑ]》曰：“小水不通，是為癃閉，此最危急證也……上侵脾胃為脹，外侵肌肉而為腫，泛及中焦則為嘔，再及上焦則為喘”“數(shù)日不通……必致危殆”。既生動描述了SAKI的臨床癥狀，同時也指出了本病為危重性。現(xiàn)今關(guān)于膿毒癥的中醫(yī)病因病機(jī)和治法，各醫(yī)家根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)都有較為深刻的認(rèn)識。劉清泉[11]教授認(rèn)為膿毒癥的病因病機(jī)為“正虛毒損，瘀滯絡(luò)脈”。SAKI則以腎元虛衰為本，濕濁毒瘀為標(biāo)，本虛標(biāo)實(shí)。王今達(dá)等[12]認(rèn)為祛邪與扶正是治療膿毒癥的關(guān)鍵并提出“三證三法”，即毒熱證-清熱解毒法、瘀血證-活血化瘀法、急性虛證-扶正固本法。

益腎降濁湯是福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院阮詩瑋教授在多年臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)“培土制水法”“后天養(yǎng)先天”等理論研制而成。已有研究表明其能降低血清內(nèi)皮素-1、減少腎小管細(xì)胞的損傷，對慢性腎衰竭有不錯的治療效果[13-14]，但目前尚無益腎降濁湯用于治療SAKI的報道。益腎降濁湯中黨參、茯苓、白術(shù)、陳皮健脾益氣，桑椹、懷牛膝、玉竹補(bǔ)腎滋陰，當(dāng)歸、丹參活血化瘀，益母草、六月雪清熱解毒，大黃通腑泄熱。綜觀全方，標(biāo)本兼治，共奏健脾益腎、清熱化瘀之功，與SAKI的病因病機(jī)及治法相契合。有研究表明，黨參的化學(xué)成分能夠抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫、改善腎臟缺血再灌注損傷[15]；茯苓的有效成分茯苓多糖成分也有抗炎、增強(qiáng)免疫功能的作用[16]；白術(shù)中的主要成分白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ具有抗炎作用，同時可以改善膿毒癥小鼠的肝腎功能[17]；當(dāng)歸能夠抑制IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)釋放，還能改善腎小管重吸收和腎小球?yàn)V過作用，從而預(yù)防和減輕腎缺血再灌注造成的損傷[18]；益母草具有改善微循環(huán)和抗血栓的作用，有研究表明益母草乙醇提取物可明顯降低高尿酸血癥大鼠的血肌酐和尿酸水平[19]；大黃能夠降低血清中的白細(xì)胞介素及腫瘤壞死因子的水平，提高免疫力，并能改善腎小管功能[20]。故益腎降濁湯治療SAKI有充足的現(xiàn)代藥理學(xué)依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用益腎降濁湯治療SAKI臨床效果好，可有效改善臨床癥狀，降低血肌酐、尿NGAL及尿KIM-1。雖然本研究樣本量較小，研究周期較短，但為后期進(jìn)行更深入的研究奠定了一定的臨床基礎(chǔ)。