鐘文杰，陳昌南，謝燕晴，陸紅紅*

(1．江門市新會(huì)區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，廣東江門 529100；2．江門市人民醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科，廣東江門 529000)

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌主要類型，調(diào)查顯示，NSCLC發(fā)病率有上升趨勢(shì)[1]。NSCLC早期缺乏特異性表現(xiàn)，多數(shù)患者在確診時(shí)已處于中晚期，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步，精準(zhǔn)靶向治療成為晚期NSCLC主要治療方法之一[2]。安羅替尼是國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的具有抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體表達(dá)、阻斷血管生成的作用的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑[3]。既往已有報(bào)道將安羅替尼用于NSCLC，獲得顯著成效，且臨床已形成安羅替尼用于晚期NSCLC的共識(shí)[4-5]。為進(jìn)一步提高療效，改善患者預(yù)后，聯(lián)合用藥已成為晚期NSCLC治療的重要研究方向。欖香烯提取自溫莪術(shù)，能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[6]。本研究將欖香烯與安羅替尼聯(lián)合用于NSCLC，獲得顯著效果?，F(xiàn)將研究結(jié)果介紹如下，供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2021年7月江門市新會(huì)區(qū)人民醫(yī)院收治的60例NSCLC患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各30例。觀察組患者中男性19例，女性11例；年齡28～74歲，平均年齡（53.78±14.36）歲；腫瘤分期：ⅢB期16例，Ⅳ期14例；分型：鱗癌17例，腺癌13例；分化程度：高分化13例，中低分化17例。對(duì)照組患者中男性20例，女性10例；年齡31～75歲，平均年齡（54.61±13.42）歲；腫瘤分期：ⅢB期15例，Ⅳ期15例；分型：鱗癌18例，腺癌12例；分化程度：高分化11例，中低分化19例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)江門市新會(huì)區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均對(duì)研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2018版)》[7]中NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理活檢證實(shí)為ⅢB～Ⅳ期；②患者年齡≥18歲；③患者預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往已接受靶向治療、局部手術(shù)治療者；②肝、腎功能不全或有嚴(yán)重心腦血管疾病者；③妊娠或哺乳期患者；④有其他原發(fā)性惡性腫瘤者；⑤精神意識(shí)障礙者。

1.2 治療方法 兩組患者均口服安羅替尼（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12 mg/粒）治療，12 mg/次，1次/d；連服用2周后，停藥1周，21 d為1個(gè)療程。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用欖香烯[石藥集團(tuán)遠(yuǎn)大（大連）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110114，規(guī)格：10 mL∶0.2 g]靜脈滴注，0.4 g/次，1次/d；連續(xù)用藥1周，停藥2周，21 d為1個(gè)療程。每4個(gè)療程評(píng)估1次療效。對(duì)于能夠耐受且獲得疾病控制的患者可持續(xù)用藥。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者治療效果。按照實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估療效[8]，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者免疫功能水平。分別在治療前和治療后（治療4個(gè)療程）采集患者肘靜脈血3 mL，采用醫(yī)用離心機(jī)[北京時(shí)代北利離心機(jī)有限公司，京藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2010第1410813號(hào)，型號(hào)：DT5-1型]以3 000 r/min離心10 min，取上清液送檢，采用流式細(xì)胞儀（上海聚慕醫(yī)療器械有限公司，國(guó)械注進(jìn)：20162224393，型號(hào)：CyFlow Counter）檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。③比較兩組患者不良反應(yīng)情況。包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制、白細(xì)胞減少、血小板減少、疼痛、肝功能異常[9]。④在患者出院后開始隨訪，隨訪以電話和入院復(fù)診形式進(jìn)行，記錄并比較兩組患者隨訪時(shí)間、總生存期（OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。以治療開始至疾病進(jìn)展的時(shí)間為PFS，以治療開始至患者死亡或末次隨訪時(shí)間為OS。隨訪截至2022年1月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以（x）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較 兩組患者DCR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者整體療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者免疫功能水平比較 治療后兩組患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值高于治療前，CD8+百分比低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；治療后觀察組患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值顯著高于對(duì)照組，CD8+百分比顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（x）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者治療期間消化道反應(yīng)、骨髓抑制、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能異常及疼痛水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

2.4 兩組患者預(yù)后情況比較 兩組患者均無(wú)失訪病例，兩組患者隨訪時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者PFS顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者OS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者預(yù)后情況比較（個(gè)月，x）

3 討論

NSCLC早期診斷率低，發(fā)展至晚期預(yù)后較差，5年生存率僅17%[10]?；熓峭砥贜SCLC主要治療方法，近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步，有關(guān)化療的各種優(yōu)化改進(jìn)方案不斷被報(bào)道。馬兆明等[11]將序貫放化療用于晚期NSCLC，使患者預(yù)后得到改善。但化療效果仍存在差異性，難以獲得理想效果。隨著對(duì)NSCLC發(fā)病機(jī)制的深入研究，分子靶向治療成為晚期NSCLC重要治療方法。安羅替尼可通過阻斷PI3K/Akt/mTOR通路，誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞產(chǎn)生自噬反應(yīng)，并經(jīng)JAK2/STAT3/VEGFA通路發(fā)揮抗腫瘤血管生長(zhǎng)作用?；矢甑萚12]也認(rèn)為安羅替尼可通過VEGFR、FGFR1-4及Ret信號(hào)通路等多種途徑，多靶點(diǎn)抑制NSCLC腫瘤血管生長(zhǎng)，抑制腫瘤進(jìn)展。安羅替尼已被廣泛用于臨床，獲得一致認(rèn)可。因而，本研究對(duì)兩組晚期NSCLC患者均給予安羅替尼干預(yù)。

欖香烯主要成分為β-欖香烯，既往已有研究顯示，欖香烯可通過抑制Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和端粒酶活性，誘導(dǎo)NSCLC凋亡，發(fā)揮治療作用[13]?；A(chǔ)研究也顯示，欖香烯可經(jīng)細(xì)胞膜誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞破裂，并可誘發(fā)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)[14]。李全志等[15]還發(fā)現(xiàn)欖香烯可逆轉(zhuǎn)人肺腺癌細(xì)胞A549安羅替尼的耐藥作用，從而進(jìn)一步提高療效，延緩腫瘤進(jìn)展。本研究結(jié)果也顯示，觀察組患者整體療效優(yōu)于對(duì)照組，提示將欖香烯與安羅替尼聯(lián)合用于晚期NSCLC患者能顯著提高療效，這可能與欖香烯的協(xié)同作用有關(guān)。另外，本研究顯示，治療后觀察組患者CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值顯著高于對(duì)照組，提示欖香烯與安羅替尼的聯(lián)合應(yīng)用有助于改善患者免疫功能。這可能是欖香烯可調(diào)節(jié)與NSCLC侵襲相關(guān)的黏附蛋白血小板免疫相關(guān)抗原指標(biāo)水平，并增強(qiáng)細(xì)胞免疫所致[16]。這對(duì)于提高療效，控制病情進(jìn)展也具有積極作用。本研究隨訪觀察兩組患者PFS，結(jié)果證實(shí)觀察組患者預(yù)后更好，說明欖香烯在晚期NSCLC中具有較高臨床價(jià)值。此外，本研究結(jié)果還顯示，兩組患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且未發(fā)生因嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出研究的病例，說明欖香烯具有較高安全性。

綜上，欖香烯聯(lián)合安羅替尼治療晚期NSCLC療效顯著，有助于改善患者免疫功能和預(yù)后，且具有較高的安全性，值得臨床應(yīng)用。