任春琦 孔 羽 伏圣高 朱正炎 杜 昕*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100029；2.北京市順義區(qū)醫(yī)院運(yùn)營管理科，北京 101300；3.北京市順義區(qū)醫(yī)院心內(nèi)科，北京 101300)

鈣化性主動脈瓣疾病(calcific aortic valve disease CAVD)是最常見的心臟瓣膜疾病之一，尤其在老年人中多見。流行病學(xué)資料[1-3]顯示，在發(fā)達(dá)國家，65歲以上人群患病率達(dá)3%，75歲以上人群患病率達(dá)4.6%，已成為繼冠狀動脈粥樣硬化、高血壓之后的第三大心血管疾病[4]。而且隨著全球人口老齡化進(jìn)程加劇，其患病率呈逐年上升趨勢，成為主動脈瓣狹窄(aortic stenosis，AS)最常見原因之一。

CAVD是一種與年齡增長相關(guān)的退行性疾病，但臨床中發(fā)現(xiàn)中青年人群中亦有發(fā)生CAVD。其發(fā)病機(jī)制不明，瓣膜炎癥、脂質(zhì)沉積等類似動脈粥樣硬化過程是否與此類人群發(fā)生CAVD相關(guān)，目前尚無定論。本研究通過分析患有鈣化性主動脈瓣疾病的中青年的臨床特征，探求導(dǎo)致中青年人群發(fā)生CAVD的可能危險(xiǎn)因素，從而盡早識別CAVD的高危人群，積極控制危險(xiǎn)因素，以降低CAVD發(fā)病率、延緩病程進(jìn)展。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2020年1月至2020年3月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科住院，進(jìn)行冠狀動脈造影檢查(coronary angiography CAG)和經(jīng)胸超聲心動圖檢查(transthoracic echocardiography, TTE)，年齡在18～59歲之間的擬診冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary artery disease,CAD)(以下簡稱冠心病)的141例患者為研究對象。依據(jù)超聲心動圖結(jié)果診斷為鈣化性主動脈瓣疾病的44例患者為病例組，占31.2%；主動脈瓣正常的97例患者為對照組，占68.8%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：風(fēng)濕性心臟瓣膜病、感染性心內(nèi)膜炎、放射治療引起的瓣膜病變、嚴(yán)重腎病(慢性腎臟病3期以上)、先天性心臟病、人工心臟瓣膜置換術(shù)后、心房顫動、長期應(yīng)用激素類及免疫抑制類藥物、惡性腫瘤患者。

本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識別或通過與其相關(guān)的識別物識別的信息，屬于免除倫理審查。

1.2 資料收集

通過查閱病例檔案資料收集研究對象的基本資料，內(nèi)容包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)；生物化學(xué)指標(biāo)：總膽固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、血清鈣(calcium, Ca)、血清肌酐(creatinine,Cr)；超聲心動圖指標(biāo)：左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)、二尖瓣舒張?jiān)缙谧畲蠓逯盗魉?E峰)與舒張晚期最大峰值流速(A峰)比值(early to late diastolic transmitral flow velocity, E/A)；合并癥：CAD、吸煙史、高血壓(hypertension,HTN)、糖代謝異常(糖尿病、糖耐量減低、空腹血糖升高)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)高血壓[5]：在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量診室血壓，收縮壓(systolic blood pressure, SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥90 mmHg?；颊呒韧懈哐獕菏?，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然低于140 mmHg/90 mmHg，仍應(yīng)診斷為高血壓。

(2)糖代謝異常[6]：依據(jù)靜脈血漿葡萄糖濃度判定結(jié)果，包括以下類型：空腹血糖受損(6.1 mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L，糖負(fù)荷后2 h血糖<7.8 mmol/L)；糖耐量減低(空腹血糖<7.0 mmol/L，7.8 mmol/L≤糖負(fù)荷后2 h血糖<11.1 mmol/L)；糖尿病(空腹血糖≥7.0 mmol/L，糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L)。

(3)冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。汗跔顒用}造影由心內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師完成多體位投照，至少2個(gè)體位發(fā)現(xiàn)主要血管(左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動脈)管腔狹窄≥50%。

(4)血脂異常[7]：TC≥5.2 mmol/L，或LDL-C≥3.4 mmol/L。

(5)致動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素：吸煙、高血壓、糖代謝異常、脂代謝異常、超重或肥胖(BMI≥24.0 kg·m-2)。

1.4 經(jīng)胸超聲心動圖評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

超聲心動圖檢查由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲診斷醫(yī)生完成，探頭頻率選擇2.5/3.5 MHz。患者取左側(cè)臥位，采用多切面(胸骨旁左室長軸切面、大動脈短軸切面、二尖瓣瓣口短軸切面、心尖四腔心切面、心尖五腔心切面、心尖左室長軸切面)觀察各瓣膜形態(tài)、活動情況，以及心臟結(jié)構(gòu)、功能。鈣化性主動脈瓣疾病超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)：多切面顯示主動脈瓣一個(gè)或多個(gè)瓣葉(尤其瓣環(huán)及瓣葉根部，嚴(yán)重者可累及瓣體及瓣尖部)回聲呈局限性或彌漫性增粗、增強(qiáng)，且瓣膜厚度≥1 mm[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床特征比較

CAVD組患者的TC濃度(4.45±1.00)mmol/L、LDL-C濃度(2.73±0.76)mmol/L、合并冠心病比例(100%)均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以合并常見的致動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量進(jìn)行分析(≤3個(gè)危險(xiǎn)因素組及4～5個(gè)危險(xiǎn)因素組)，未發(fā)現(xiàn)鈣化性主動脈瓣疾病患者與主動脈瓣正常者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.575)。詳見表1。

表1 兩組患者臨床特征比較

2.2 CAVD組患者合并常見致動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素分析

在CAVD組患者中，均存在致動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素。合并3個(gè)及以下危險(xiǎn)因素(32例)與合并4～5個(gè)危險(xiǎn)因素(12例)的患者在吸煙、高血壓、糖代謝異常方面存在差異，即合并危險(xiǎn)因素少的人群中吸煙(55.6%)、高血壓(58.6%)及糖代謝異常(52.2%)比例高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 CAVD組患者合并致動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素特征

2.3 CAVD危險(xiǎn)因素的多因素分析

將是否存在CAVD作為因變量，單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量，進(jìn)行多因素二分類Logistic回歸模型分析。校正混雜因素后僅高TC是中青年發(fā)生鈣化性主動脈瓣疾病的影響因素(P=0.007，OR=4.882，95%CI:1.553～15.347)，詳見表3。

表3 中青年鈣化性主動脈瓣疾病的多因素Logistic回歸分析

3 討論

CAVD是以主動脈瓣增厚、鈣化，并逐漸進(jìn)展發(fā)生進(jìn)行性狹窄，最終導(dǎo)致慢性心力衰竭的一種疾病[9]。目前，CAVD已逐步取代風(fēng)濕性心臟瓣膜病，成為主動脈瓣疾病的首要病因，同時(shí)也是主動脈瓣置換的主要原因。隨著人口老齡化的加劇，CAVD患病人數(shù)仍將繼續(xù)增長。近年來隨著我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人民生活方式的改變、人口結(jié)構(gòu)的改變，CAVD的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢。中國老年心臟瓣膜病隊(duì)列研究(China-DVD)表明[10]，60歲以上中度及以上瓣膜性心臟病的患者主動脈瓣狹窄約占11.5%，超過半數(shù)的老年主動脈瓣疾病是由于瓣膜退行性病變引起。

由于CAVD呈現(xiàn)出隨年齡增長而發(fā)病率增加趨勢，CAVD病理生理過程是隨年齡增長而被動發(fā)展的退化過程。有研究[11]表明，年齡每增加10歲，患CAVD的風(fēng)險(xiǎn)就增加一倍。但隨著近年來對主動脈瓣疾病特別是CAVD研究的深入，更多的證據(jù)[12]表明，除年齡之外，男性、吸煙、血壓升高、血脂異常、肥胖和礦物質(zhì)代謝紊亂、家族史、脂蛋白等也是CAVD的危險(xiǎn)因素。組織病理學(xué)研究[13-14]顯示，鈣化是被瓣膜間質(zhì)細(xì)胞驅(qū)動的主動進(jìn)程，這些間質(zhì)細(xì)胞通過對不同的病理刺激(如炎癥介質(zhì)、內(nèi)皮損傷、低密度脂蛋白沉積、氧自由基、鈣/磷酸鹽濃度升高等)反應(yīng)形成骨化或前鈣化狀態(tài)。此過程類似動脈粥樣硬化過程，在鈣化性主動脈瓣疾病中，氧化的LDL-C對瓣膜的浸潤，支持了瓣膜鈣化的發(fā)展可能。雖然CAVD與動脈粥樣硬化進(jìn)程有相似之處，但又存在不同。因?yàn)橹鲃用}瓣結(jié)構(gòu)與動脈管壁不同，而且所受到的血流動力學(xué)壓力也不同于動脈管壁。用于抗動脈粥樣硬化的他汀類藥物，對鈣化性主動脈瓣疾病并未見療效[15-16]。而且在臨床中發(fā)現(xiàn)部分中青年亦發(fā)生了CAVD。上述事實(shí)均表明CAVD的發(fā)生是多種因素及機(jī)制共同參與的結(jié)果。

本研究通過經(jīng)胸超聲心動圖檢測CAVD，在擬診為冠心病并行冠狀動脈造影檢查的人群中篩選出年齡在18～59歲患有CAVD者和主動脈瓣正常者，并分別對兩組患者進(jìn)行一般臨床資料比較。結(jié)果顯示中青年CAVD患者與同年齡段非患病者相比，前者的TC濃度及LDL-C濃度均高于后者，合并冠心病者比例更多。這也說明CAVD與冠心病有著共同危險(xiǎn)因素。且中青年CAVD患者合并危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量越少，其吸煙、高血壓、糖代謝異常占比越高。在進(jìn)行二分類Logistic回歸分析對危險(xiǎn)因素預(yù)測時(shí)，得到高膽固醇濃度是發(fā)生鈣化性主動脈瓣疾病的影響因素。在單因素分析中雖然兩組間合并CAD比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但CAVD和CAD有著共同的危險(xiǎn)因素，可能為共同危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的不同部位病變，故未將是否合并冠心病納入Logistic回歸分析模型。

作為常見導(dǎo)致動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的糖代謝異常、高血壓、吸煙史、超重或肥胖等指標(biāo)，在本研究中并未顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不除外與本研究納入病例數(shù)量較少，尤其是中青年CAVD患者數(shù)量較少有關(guān)，在后期研究中需增加樣本量進(jìn)行進(jìn)一步觀察研究。中青年主動脈瓣鈣化的病理過程是否完全與動脈粥樣硬化過程相同仍需進(jìn)一步研究、探討。