甘曙光，王雨來，熊永堅，阮長友，彭方偉，張?zhí)旆f，鄭小月，徐詩強△

（1.黃石燕舞藥業(yè)有限公司，湖北 黃石 435000； 2.湖北省黃石市中心醫(yī)院，湖北 黃石 435000； 3.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，湖北 武漢 430065）

類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）屬全身性自身免疫性疾病，國內(nèi)患者數(shù)近千萬［1］，且關(guān)節(jié)局部致殘率>60%［2］。目前，臨床對RA 的治療方法包括藥物治療、物理治療、休息及手術(shù)治療，其中最根本的是藥物治療［3］。神農(nóng)鎮(zhèn)通膏有活血散瘀、消腫止痛功效，可用于跌打損傷、風濕關(guān)節(jié)痛、腰背酸痛等的治療［4］。本研究中擬按照原國家食品藥品監(jiān)督管理局2009 年發(fā)布的《中藥品種保護指導(dǎo)原則》［5］，通過多中心臨床試驗，并參考文獻［6］進一步評價神農(nóng)鎮(zhèn)痛膏治療RA的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合文獻［7 - 8］中類風濕關(guān)節(jié)炎西醫(yī)診斷標準4 條及以上；符合中醫(yī)辨證標準（見表1、表2，主癥符合1 項及以上，次癥符合1 項，以及舌質(zhì)紫暗、有瘀斑或瘀點，脈沉細澀）［9］；年齡18～65 歲，性別不限；已接受非甾體類抗炎藥和激素治療，參與本研究前劑量穩(wěn)定至少30 d，且在后續(xù)治療中維持不變。如已接受其他藥物對癥治療，必須中斷用藥30 d 以上。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準［新（倫）審批號201306-2］，患者簽署知情同意書。

排除標準：受試關(guān)節(jié)處皮膚有破損；系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、嚴重的膝骨關(guān)節(jié)炎等其他風濕病；合并心腦血管嚴重原發(fā)疾病、肝功能障礙及造血系統(tǒng)疾?。桓腥尽乐仉娊赓|(zhì)紊亂等加重因素未得到控制或病情不穩(wěn)定；精神疾?。蝗焉锲诨虿溉槠?；過敏體質(zhì)、對多種藥物過敏或?qū)Ρ狙芯繑M用藥物過敏；近1個月內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗［10］。

病例選擇與分組：采用隨機、雙盲、陽性藥平行對照、多中心的優(yōu)效性臨床試驗設(shè)計，采用SPSS22.0軟件進行分層、分段隨機的方法，將96 例RA 患者按照3∶1分為試驗組（72 例）與對照組（24 例），并將兩組患者分別分為全分析數(shù)據(jù)集（FAS）人群（根據(jù)意向性分析原則，對所有經(jīng)隨機化分組，并至少服用1 次藥品的全部病例進行分析。意向性分析針對療效進行，對于未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最近一次觀測數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗最終結(jié)果）、符合方案數(shù)據(jù)集（PPS）人群［所有符合試驗方案，依從性好（實際服用藥量占應(yīng)服用藥量的80%～120%），試驗期間未服禁止用藥，完成CRF表規(guī)定填寫內(nèi)容的病例］、安全性數(shù)據(jù)集（SS）人群（至少接受1次治療，且有安全性指標記錄的實際數(shù)據(jù)）。

1.2 方法

兩組患者均予用清水洗凈患處后擦干，根據(jù)受傷部位及疼痛范圍，對照組患者予活血止痛膏［11-12］（安徽安科余良卿藥業(yè)有限公司，國藥準字Z34020905，批號為20130102，規(guī)格為7 cm×10 cm），試驗組患者予神農(nóng)鎮(zhèn)痛膏（黃石燕舞藥業(yè)有限公司，國藥準字Z20083048，批號為20121202，規(guī)格為9.5 cm×11.6 cm）外敷于關(guān)節(jié)肌肉疼痛處。兩組患者均每天換藥1 次，連續(xù)用藥14 d。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：治療前后采用血沉儀檢測紅細胞沉降率（ESR），采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測類風濕因子（RF）水平，采用免疫比濁法檢測C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。采用視覺模擬評分（VAS）法評估治療后疼痛緩解程度，計0～10分，得分越高，疼痛越嚴重。

療效判定：1）中醫(yī)單項癥狀療效判定標準（見表1、表2）。痊愈，癥狀消失；顯效，單項癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，并改善2 個等級；有效，單項癥狀均好轉(zhuǎn)，并改善1 個等級；無效，癥狀無改變，或減輕不明顯。2）中醫(yī)證候療效判定標準。痊愈，療效指數(shù)≥95%；顯效，療效指數(shù)70%～<95%；有效，療效指數(shù)30%～<70%；無效，療效指數(shù)< 30%。療效指數(shù)（尼莫地平法）=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。

表1 中醫(yī)證候主癥分級及計分方法Tab.1 Classification and scoring method of main symptoms of TCM syndromes

表2 中醫(yī)證候次癥分級及計分方法Tab.2 Classification and scoring method of minor symptoms of TCM syndromes

安全性：觀察患者治療期間白細胞和尿白細胞計數(shù)變化情況，以及不良事件和合并用藥事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。主要療效指標（中醫(yī)證候、疼痛程度）采用優(yōu)效性檢查；其他指標采用雙側(cè)差異性檢驗。計量資料以X±s表示，行t檢驗或Wil?coxon秩和檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗、CMH檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表3 至表11（表10 中行Fisher 檢驗）。RA 患者共剔除2 例，脫落1 例，均來自試驗組。共94 例（僅排除“剔除”患者）納入FAS 人群分析，93 例（排除“剔除”“脫落”患者）納入PPS 人群分析，96 例（僅排除“脫落”患者）納入SS人群分析。試驗組與對照組患者脫落剔除率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（4.17%比0，P> 0.05），兩組患者人口學(xué)特征和生命體征指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05），具有可比性；中醫(yī)證候積分前后差值的一致性檢驗及協(xié)方差分析結(jié)果可見，中心和組別有交互作用，分組對前后差值有顯著影響。

表3 入組患者人口學(xué)特征及生命體征分析Tab.3 Demographic characteristics and vital signs of included patients

表4 兩組不同人群患者中醫(yī)證候積分比較（±s，分）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（X±s，point）

表4 兩組不同人群患者中醫(yī)證候積分比較（±s，分）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（X±s，point）

注：與本組用藥前比較，*P < 0.05；與對照組比較，△P <0.05。表6，8，9同。Note：Compared with those before medication，*P < 0.05；Compared with those in the control group，△P < 0.05（for Tab.6，8-9）.

時間用藥前用藥后差值FAS（n=94）試驗組（n=70）15.79±6.33 6.19±6.59*△9.60±4.18△對照組（n=24）15.21±7.63 8.79±6.89*6.42±4.29 PPS（n=93）試驗組（n=69）15.74±6.36 6.00±6.45*△9.74±4.04△對照組（n=24）15.21±7.63 8.79±6.89*6.42±4.29

表10 兩組患者白細胞計數(shù)和尿白細胞計數(shù)變化［例（%）］Tab.10 Changes of white blood cell and urine white blood cell in the two groups［case（%）］

安全性分析：1）實驗室指標，兩組患者治療前后白細胞計數(shù)（試驗組、對照組數(shù)據(jù)缺失分別為3 例、1 例）、尿白細胞計數(shù)（試驗組、對照組數(shù)據(jù)缺失分別為6 例、1 例）有顯著差異（P<0.05）；2）不良事件發(fā)生率，試驗組與對照組相當（1.43%比0，P> 0.05）。3）合并用藥率，試驗組與對照組相當（14.29% 比4.14%，P>0.05）。

表5 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表6 兩組患者疼痛緩解程度比較（±s，分）Tab.6 Comparison of pain relief degree between the two groups（±s，point）

表6 兩組患者疼痛緩解程度比較（±s，分）Tab.6 Comparison of pain relief degree between the two groups（±s，point）

時間用藥前用藥后差值FAS（n=94）試驗組（n=70）5.23±1.74 0.93±1.39*△4.30±1.97△對照組（n=24）5.08±1.41 1.88±1.54*3.21±1.35 PPS（n=93）試驗組（n=69）5.25±1.74 0.88±1.35*△4.36±1.91△對照組（n=24）5.08±1.41 1.88±1.54*3.21±1.35

3 討論

活血止痛膏有活血止痛、舒筋通絡(luò)功效，用于筋骨疼痛、肌肉麻痹、痰核流注、關(guān)節(jié)酸痛的治療。該藥功能主治與受試藥物基本相符，故選用活血止痛膏作為本研究中的陽性對照藥物。其是目前國內(nèi)療效較肯定的同類藥物，符合公認有效、可比原則［11-12］。與活血止痛膏比較，神農(nóng)鎮(zhèn)痛膏能更好地緩解疼痛，且起效時間更短。神農(nóng)鎮(zhèn)痛膏對中醫(yī)證候，尤其是關(guān)節(jié)疼痛、屈伸不利、肌膚干燥等癥狀的改善程度明顯優(yōu)于活血止痛膏，而試驗組及對照組不良反應(yīng)發(fā)生情況無明顯差異。

神農(nóng)鎮(zhèn)痛膏方中以三七、土鱉蟲為主藥，活血化瘀、通經(jīng)絡(luò)，輔以乳香、川芎、紅花、當歸以加強功效［13-14］，佐以馬錢子、防風、白芷祛風散寒，冰片消腫止痛，全方組方合理，配伍得當，共奏活血散瘀、消腫止痛等功效。本研究結(jié)果表明，神農(nóng)鎮(zhèn)痛膏治療RA 療效優(yōu)于活血止痛膏，可明顯緩解疼痛，縮短止痛起效時間，尤其在改善關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、功能障礙等方面療效明顯，同時本品不明顯增加藥品不良反應(yīng)，與同類產(chǎn)品活血止痛膏相比，具有明顯的治療優(yōu)勢。

表7 不同人群患者中醫(yī)證候積分差值協(xié)方差分析Tab.7 Covariance analysis of the integral-difference of TCM syndromes

表8 兩組患者中醫(yī)單項癥狀比較（±s，分）Tab.8 Comparison of individual TCM symptoms between the two groups（±s，point）

表8 兩組患者中醫(yī)單項癥狀比較（±s，分）Tab.8 Comparison of individual TCM symptoms between the two groups（±s，point）

項目關(guān)節(jié)疼痛關(guān)節(jié)腫脹屈伸不利晨僵關(guān)節(jié)畸形皮下硬結(jié)晦暗瘀斑皮膚干燥用藥前用藥后差值用藥前用藥后差值用藥前用藥后差值用藥前用藥后差值用藥前用藥后差值用藥前用藥后差值用藥前用藥后差值用藥前用藥后差值FAS（n=94）試驗組（n=70）4.03±1.30 0.94±1.35*△3.09±1.43△2.97±1.69 1.37±1.51*1.60±1.30 2.97±1.31 1.17±1.42*△1.80±1.33△2.77±1.46 0.71±1.32*2.06±1.48 1.46±1.70 1.40±1.68 0.06±0.34 0.33±0.63 0.27±0.56 0.06±0.38 0.47±0.58 0.20±0.44*0.27±0.45 0.79±0.72 0.11±0.32*△0.67±0.68△對照組（n=24）3.83±1.55 1.92±1.25*1.92±1.50 2.83±1.55 1.33±1.52*1.50±1.35 2.92±1.32 1.83±1.31*1.08±1.32 2.08±1.50 1.00±1.18*1.08±1.18 1.50±1.98 1.50±1.98 0.00±0.00 0.71±1.04 0.50±0.88 0.21±0.51 0.67±0.87 0.38±0.65*0.29±0.55 0.67±0.76 0.33±0.48*0.33±0.56 PPS（n=93）試驗組（n=69）4.03±1.31 0.90±1.31*△3.13±1.39△2.96±1.70 1.33±1.48*1.62±1.30 2.99±1.31 1.16±1.43*△1.83±1.32△2.78±1.46 0.70±1.32*2.09±1.47 1.42±1.68 1.36±1.66 0.06±0.34 0.30±0.60 0.25±0.53 0.06±0.38 0.46±0.58 0.19±0.43*0.28±0.45 0.80±0.72 0.12±0.32*△0.68±0.68△對照組（n=24）3.83±1.55 1.92±1.25*1.92±1.50 2.83±1.55 1.33±1.52*1.50±1.35 2.92±1.32 1.83±1.31*1.08±1.32 2.08±1.50 1.00±1.18*1.08±1.18 1.50±1.98 1.50±1.98 0.00±0.00 0.71±1.04 0.50±0.88 0.21±0.51 0.67±0.87 0.38±0.65*0.29±0.55 0.67±0.76 0.33±0.48*0.33±0.56

表9 兩組患者不同人群ESR，CRP，RF計分比較（±s，分）Tab.9 Comparison of ESR，CRP and RF scores in different populations（±s，point）

表9 兩組患者不同人群ESR，CRP，RF計分比較（±s，分）Tab.9 Comparison of ESR，CRP and RF scores in different populations（±s，point）

指標ESR（mm/h）CRP（mg/L）RF（IU/ml）用藥前用藥后差值用藥前用藥后差值用藥前用藥后差值FAS（n=94）試驗組（n=70）24.65±19.99 22.40±20.05 2.90±15.14 26.38±30.96 27.71±32.70-1.71±22.60 91.67±61.83 90.78±59.17 0.88±19.22△對照組（n=24）21.91±20.07 19.91±16.16 2.48±9.17 25.97±34.27 22.84±30.47 4.09±18.06 111.06±52.08 101.72±52.71*13.58±28.44 PPS（n=93）試驗組（n=70）24.65±19.99 22.40±20.05 2.30±14.78 25.80±30.82 27.17±32.62-1.73±22.93 90.48±61.47 89.58±58.74 0.89±19.36△對照組（n=24）21.91±20.07 19.91±16.16 1.86±8.89 25.97±34.27 22.84±30.47 4.01±18.46 111.06±52.08 101.72±52.71*12.77±28.80