李 萍，李明春，王春燕

（中國人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院藥劑科，山東 青島 266071）

高血壓是維持性血液透析患者的常見并發(fā)癥，70%～90%的終末期腎病血液透析患者患有高血壓［1］。長期高血壓是血液透析患者發(fā)生心腦血管事件及死亡的最重要危險因素［2］，故降血壓在血液透析整體治療中占有重要地位。血壓常用藥物來控制［3］，但由于血液透析患者病理、生理的特殊性，降壓藥物的選擇及注意事項或與普通患者不一致。為此，以“血液透析”“高血壓”“降壓藥物”“hemodialysis”“hypertension”“antihyperten?sive drugs”為關(guān)鍵詞，在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed 等數(shù)據(jù)庫中組合檢索2011 年1 月至2021 年12 月發(fā)表的相關(guān)文獻，對血液透析患者抗高血壓藥物的臨床應(yīng)用進行歸納總結(jié)，以期為臨床用藥提供參考。

1 血液透析患者用藥特殊性

抗高血壓藥物β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB），鈣通道阻滯劑（CCB）和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）等在臨床常用于血液透析患者高血壓的治療，能降低患者心血管發(fā)病率和死亡率［4］。用藥還需考慮每種藥物的特定藥理特性，如利尿劑對終末期腎病患者的血壓控制是無效的［5］。有研究顯示，對無尿血液透析患者使用袢利尿劑，即使在高劑量下，血流動力學(xué)指數(shù)的變化也很?。?］。考慮到高風(fēng)險的耳毒性，血液透析患者應(yīng)避免使用袢利尿劑。另有研究表明，袢利尿劑可能有助于提高血液透析患者殘余尿量和限制液體超載［7］。然而，袢利尿劑對尿量和血壓控制的影響尚未在大型研究中得到證實。

2 常見藥物

2.1 β 受體阻滯劑

血液透析患者對嚴重心律失常和猝死的易感性，以及其交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活，使β受體阻滯劑備受關(guān)注［8］。HDPAL 試驗中對β 受體阻滯劑阿替洛爾和ACEI 類藥物賴諾普利進行了頭對頭比較（兩藥皆為血液透析后立即給藥，每周3 次）。結(jié)果顯示，在12 個月的隨訪中，左心室質(zhì)量指數(shù)（主要結(jié)果）有相似程度的改善，但阿替洛爾在降血壓方面優(yōu)于賴諾普利，雖然兩組血壓水平無顯著差異，但經(jīng)后者治療后患者的血壓水平一直較高，并需在透析期間進行更積極的容量管理，使用更多的降壓藥物作為附加療法，以達到降壓目的；同時，該試驗由于阿替洛爾在預(yù)防嚴重心血管事件方面顯著優(yōu)于賴諾普利而提前終止［9］。

一項最新Meta 分析結(jié)果顯示，雖然與安慰劑比較，各類降壓藥物均能降低血液透析患者的收縮壓，但β受體阻滯劑和MRA 在降低收縮壓方面強于ACEI，ARB 和CCB，這說明交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活可能是血液透析患者血壓升高的重要機制。安全性方面，MRA，ACEI 和ARB 因?qū)е赂哐浐偷脱獕旱炔涣际录嬖谕Ｋ庯L(fēng)險，故該分析結(jié)論為β 受體阻滯劑優(yōu)于其他降壓藥物［10］。

總體來說，β 受體阻滯劑在血液透析患者降壓方面優(yōu)勢明顯，故《歐洲血液透析病人高血壓診療管理共識及治療》［6］推薦β受體阻滯劑為血液透析患者降壓治療的首選藥物。此外須注意β 受體阻滯劑的透析清除率（見表1，表中a 表示首選劑量為透析后每周3 次，每次25～100 mg，以最大限度發(fā)揮降壓作用和給藥方便；b 表示首選劑量為透析后每周3 次，每次10～40 mg，推薦血液透析患者的最大劑量為每日40 mg），可被高度清除的β 受體阻滯劑由于不能抑制透析過程出現(xiàn)的心律失常而失去優(yōu)勢［11］。

表1 抗高血壓藥物在血液透析患者中的代謝途徑及清除率Tab.1 Metabolic pathway and clearance rate of antihypertensive drugs in hemodialysis patients

2.2 CCB

CCB 根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用可分為二氫吡啶類與非二氫吡啶類。二氫吡啶類CCB 屬經(jīng)典降壓藥物，國內(nèi)外高血壓防治指南均強烈推薦，在血液透析患者中其降壓效果和心臟保護作用也得到相關(guān)試驗的支持。

一項多中心前瞻性隊列研究結(jié)果顯示，在血液透析開始時使用二氫吡啶類CCB 可顯著降低全因死亡率和心血管相關(guān)死亡率［HR= 0.62 / 0.57，95%CI（0.46，0.85）/（0.35，0.91）［12］。有研究表明，二氫吡啶類CCB 降低左心室肥厚和頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度的能力與ACEI 和ARB 相當(dāng)，且還具備恢復(fù)內(nèi)皮功能的作用［13］。且其不能通過血液透析去除（見表1）；同時鈉和容量過度負荷被認為是透析患者高血壓最主要的致病機制，而上述藥物在高容量狀態(tài)下也能有效降壓［14］。以上優(yōu)點使《歐洲血液透析病人高血壓診療管理共識及治療》［6］將其推薦為除β受體阻滯劑外的第二選擇。

2.3 ACEI 和ARB

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑是各國高血壓防治指南推薦的優(yōu)選降壓藥物之一。RAS 抑制劑雖能使普通患者群產(chǎn)生心血管獲益［15］，但相關(guān)隨機試驗并不支持其亦是血液透析患者的一線降壓藥物。

在一項FOSIDIAL 試驗中，397 例血液透析患者隨機分為福辛普利組和安慰劑組，平均隨訪48個月，結(jié)果顯示，雖然福辛普利組患者血壓顯著降低，但在隨訪期間致命和非致命性心血管事件的發(fā)生率與安慰劑組無顯著差異［RR=0.93，95%CI（0.68，1.26）］［16］。

另一項研究將469 例日本沖繩血液透析高血壓患者隨機以奧美沙坦（10～40 mg/d）治療或?qū)φ罩委煟?.5 年的平均隨訪時間中，奧美沙坦組和對照組的全因死亡率、非致命性中風(fēng)和冠狀動脈血管重建發(fā)生率均無顯著差異，這表明心血管事件發(fā)生風(fēng)險的降低是由于降壓治療本身而非RAS抑制劑［17］。

SURAPON 等［18］的Meta 分析結(jié)果顯示，使用ARB的血液透析患者心血管事件風(fēng)險無顯著降低。RAS 抑制劑效果不明顯，可能因為腎素由腎臟產(chǎn)生，而血液透析患者的腎素水平較低［10］。到目前為止，在血液透析患者中，ACEI 和ARB 優(yōu)于其他抗高血壓藥物尚未得到證明。

2.4 MRA

MRA 對伴有左室射血分數(shù)降低的心衰患者有明確的心臟保護益處，對血液透析患者具有心臟保護作用。

MATSUMOTO 等［19］的研究將309 例血液透析患者隨機分為螺內(nèi)酯（25 mg/d）組和安慰劑組治療3 年，結(jié)果顯示螺內(nèi)酯可降低心血管死亡率或心血管相關(guān)住院風(fēng)險［HR=0.38，95%CI（0.17，0.83）］。

LIN等［20］的研究中，也顯示增加螺內(nèi)酯療法再次減少了心腦血管死亡率的復(fù)合主要終點，降低了心臟驟停和猝死風(fēng)險［HR= 0.42，95%CI（0.26，0.78）］，在上述試驗中，臨床不良結(jié)果的風(fēng)險降低超過50%。

然而，HAMMER 等［21］的一項隨機雙盲對照試驗結(jié)果顯示，螺內(nèi)酯組在心腦血管結(jié)局改善方面與對照組無顯著差異，而高血鉀發(fā)生概率顯著升高。另有一項試驗也表明，MRA 更易發(fā)生血鉀升高，且呈劑量依賴性［22］。

總之，MRA 的獲益可能會被威脅生命的高血鉀風(fēng)險的增加所抵消，因此MRA 對血液透析患者的利弊需進一步研究。

2.5 其他降壓藥物

血液透析患者的高血壓程度常比普通患者更嚴重［23］，需聯(lián)合使用幾種類型的抗高血壓藥物［24］。肼屈嗪和米諾地爾均為直接血管擴張劑，可降低血液透析患者血壓。然而，目前尚未有確鑿證據(jù)表明它們能改善血液透析患者的臨床結(jié)局。α 受體阻滯劑也可用于控制血壓，但對于血液透析患者來說相關(guān)信息較缺乏，而且存在體位性低血壓等嚴重藥品不良反應(yīng)。因此不推薦用于血液透析患者［12］。

3 合理用藥與監(jiān)護

高血壓作為血液透析患者最常見的并發(fā)癥，與該類患者的預(yù)后和病死率密切相關(guān)［25］。其發(fā)生機制亦很復(fù)雜，血液透析患者即使保留殘余腎功能，鈉和液體排泄能力也會受到實質(zhì)性損害，因此鈉和容量過度負荷被認為是最主要的致病機制。此外，由于鈣-磷紊亂等綜合作用［26］，加速了血液透析患者動脈硬化，也是重要致病機制。其他一些因素，如激活腎素-血管緊張素-醛固酮和交感神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)皮功能障礙、炎癥、睡眠呼吸暫停和使用促紅細胞生成素等特殊藥物［2，27］也在其中起重要作用。研究表明，若患者長時間處于高血壓狀態(tài)，可誘發(fā)冠狀動脈疾病、左心室肥厚及充血性心衰等相關(guān)心血管疾病，而心血管疾病是導(dǎo)致血液透析患者死亡的常見原因［28］。故合理選擇并正確使用降壓藥至關(guān)重要。

臨床常用的降壓藥物β 受體阻滯劑在普通患者群中的降壓效果不及CCB，ACEI和ARB，但在血液透析患者中卻是首選降壓藥物，可能是由于交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活及鈣- 磷紊亂等因素，血液透析患者常合并心律失常，因此既能降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性又能改善心律失常的β受體阻滯劑優(yōu)勢明顯，但在臨床使用中要注意監(jiān)護是否出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯及心率減慢等藥品不良反應(yīng)。

二氫吡啶類CCB 由于降血壓效果顯著，無絕對禁忌證等優(yōu)點使其在降壓藥物中處于優(yōu)勢地位，在血液透析患者中使用效果滿意，故推薦強度僅次于β受體阻滯劑，另外，二氫吡啶類CCB 還有一個重要優(yōu)勢是不能通過透析去除。

ACEI 和ARB 因能抑制RAS 及降低心血管事件發(fā)生率，國內(nèi)外指南將其推薦為一線降壓藥物，然而研究顯示在透析人群中，該益處卻未顯現(xiàn)，原因可能是由腎臟分泌的腎素在透析患者中水平較低，因此RAS 抑制劑不能發(fā)揮與非透析高血壓患者相同的益處［26］。但由于血液透析患者的高血壓情況較嚴重，單藥常常不能控制［29］，RAS抑制劑仍是聯(lián)合用藥的選擇之一［30］，此外使用時應(yīng)注意監(jiān)護患者的血鉀水平及是否出現(xiàn)咳嗽等藥品不良反應(yīng)。

其他降壓藥物如MRA、α 受體阻滯劑等，由于改善臨床結(jié)局證據(jù)不足等原因一般不用于血液透析患者的降壓治療，除非上述3種降壓藥均不能使用時方可考慮使用。

綜上所述，血液透析患者抗高血壓藥物應(yīng)首選β受體阻滯劑，其次是二氫吡啶類CCB。ACEI 和ARB 雖能降低血壓，但隨機試驗并不強烈支持其用于血液透析患者。在臨床應(yīng)用中應(yīng)結(jié)合血液透析患者的病理特點和降壓藥物的代謝特點合理選擇抗高血壓藥物，并注意針對性加強用藥監(jiān)護，從而進一步有效控制血壓，減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生。