張琳靜，王 磊，湯迎爽

（中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 710054）

自身免疫性腦炎（AE）是由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的、針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)導(dǎo)致的腦炎［1］，臨床表現(xiàn)為精神行為異常、認(rèn)知功能障礙和急性或亞急性發(fā)作的癲癇等［2］。目前，AE 占腦炎的10%～20%，其中抗N- 甲基-D- 天門冬氨酸受體（NMDAR）腦炎約占AE 的80%，其次為抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1 蛋白（LGI 1）抗體相關(guān)性腦炎與抗1 -氨基丁酸B 型受體（GABABR）抗體相關(guān)性腦炎等［3］。我院臨床藥師參與1 例抗LGI 1 抗體相關(guān)性腦炎伴2 型糖尿病患者用藥方案的制訂及藥學(xué)監(jiān)護(hù)，取得較好效果，為臨床應(yīng)對(duì)此類難治性病例提供了參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者自2個(gè)多月前發(fā)病以來，出現(xiàn)短暫意識(shí)喪失伴抽搐、精神差、食欲好、飲食增多，夜休欠佳，偶有小便失禁，大便如常，體質(zhì)量無明顯增減。于2020年6月20日轉(zhuǎn)入我院。

體格檢查：合作，體溫36.1 ℃，脈搏79次/分，呼吸19次/分，血壓70/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體質(zhì)量指數(shù)（BMI）22.72 kg/ m2。發(fā)育未見異常，正常面容，表情自如，精神狀態(tài)一般。余未見異常。

?？茩z查：意識(shí)清楚，語言流利，應(yīng)答切題，自動(dòng)體位。近記憶力降低，思維力、理解力、定向力及計(jì)算力均未見明顯異常。右眼視力異常，指數(shù)/眼前，粗測(cè)左眼視力未見異常，粗測(cè)視野無缺損，眼底檢查未窺入；Rinne試驗(yàn)，氣導(dǎo)> 骨導(dǎo)，Weber 試驗(yàn)居中，Schwabach 試驗(yàn)未見異常；指鼻試驗(yàn)、指指試驗(yàn)、輪替試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)均協(xié)調(diào)準(zhǔn)確，Romberg 征檢查不能配合；軀干及四肢深淺感覺均未見異常；雙側(cè)肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、橈骨膜反射、膝腱反射及跟腱反射均正常對(duì)稱，腹壁反射、提睪反射均正常存在，無髕陣攣及踝陣攣，雙側(cè)Hoffmann 征、Babinski 征、Chaddock 征、Oppenheim征、Gordon 征、Puusepp 征均陰性；頸軟、無抵抗，頦胸距2橫指，Kernig征、Brudzinski征陰性。

輔助檢查：頭顱核磁共振（MRI，2020年6月6日，本院）示雙側(cè)海馬信號(hào)異常，右側(cè)更顯著；雙側(cè)腦室周圍、半卵圓中心及雙側(cè)額頂葉皮層下腦白質(zhì)脫髓鞘改變，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及右側(cè)丘腦區(qū)陳舊性小面積腔隙性梗死，上述改變大致同前（2016 年3 月13 日，外院）；擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）序列未見異常高信號(hào)；右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈未見顯影，右側(cè)大腦中動(dòng)脈分支稀疏。腦動(dòng)脈硬化改變。垂體MRI（2020年6月8日，本院）平掃示垂體體積略小，信號(hào)未見明確異常；雙側(cè)腦室周圍、半卵圓中心及雙側(cè)額頂葉皮層下脫髓鞘改變。腦脊液（2020 年6 月8 日，本院）示微量白蛋白373.000 mg/ L，腦脊液免疫球蛋白G 46.200 mg/L，蛋白質(zhì)0.49 g/L，葡萄糖3.55 mmol/L，氯101.80 mmo/L，腦脊液常規(guī)及細(xì)胞學(xué)檢查未見異常。本次入院時(shí)空腹血糖（FBG）6.72 mmol/L。急查離子五項(xiàng)示：Na+128.0 mmol/ L（↓），Cl-90.8 mmol/ L（↓），總Ca2+2.08 mmol/L（↓）。

入院診斷：可疑AE；低鈉血癥；動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成；2型糖尿病。

2 治療過程

追問病史，患者訴近日來出汗較多，當(dāng)日晨服苯磺酸氨氯地平片（1 片），考慮其血壓低系血容量不足及降壓藥所致，立即監(jiān)測(cè)心電生命體征，并給予補(bǔ)液升壓糾正電解質(zhì)紊亂后，血壓90/61 mmHg，繼續(xù)給予補(bǔ)液對(duì)癥治療?；颊呦道夏昴行?，隱匿起病，亞急性病程，以性格改變、記憶力減退等精神癥狀為主，伴有癲癇發(fā)作，腦脊液蛋白水平升高、細(xì)胞學(xué)檢查未見明顯異常，MRI可見明確雙側(cè)海馬病灶，7 個(gè)多月前患者勞累、感冒后有情緒低落及興趣改變，與本次發(fā)病可疑相關(guān)；6月21 日凝血功能全套示D- 二聚體12.36 mg/L（↑），血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物30.15 μg/mL（↑）；血脂6項(xiàng)+肌酶系列+ 離子6 項(xiàng)+ 血糖+ 肝功能12 項(xiàng)+ 腎功能4 項(xiàng)示天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）12 IU/L（↓），總蛋白53.6 g / L（↓），白蛋白31.0 g / L（↓），三酰甘油1.82 mmol / L（↑），肌酐56 μmol / L（↓），葡萄糖6.72 mmol/ L（↑），載脂蛋白A11.02 g/ L（↓），鈉136.6 mmol/ L（↓），超氧化物歧化酶109U/ mL（↓）。故在入院診斷基礎(chǔ)上新增低血壓、高血壓病2 級(jí)（極高危組）的診斷，暫予糾正電解質(zhì)紊亂、降糖、調(diào)脂、穩(wěn)斑、抗凝、改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥支持治療。給予氯化鈉注射液500 mL、復(fù)方醋酸鈉林格注射液250 mL、葡萄糖氯化鈉注射液250 mL、羥乙基淀粉注射液500 mL 補(bǔ)液升壓，糾正電解質(zhì)紊亂；予口服阿卡波糖片（每次50 mg、每天3 次）調(diào)整血糖；給予吡拉西坦氯化鈉注射液、銀杏內(nèi)酯注射液靜脈滴注改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)；予口服阿托伐他汀鈣片20 mg（每晚1 次）、阿司匹林腸溶片100 mg（每天1次），調(diào)脂、穩(wěn)斑、抗凝。

6 月22 日至23 日，AE 抗體回報(bào)LGI 1 抗體1∶32 陽性。腦 敏 感 加 權(quán) 成 像（SWI，3.0 +）、腦 功 能 成 像（FLATR，3.0）示FLALR 序列右側(cè)海馬異常信號(hào)較前（2020 年6 月6 日）略減低，左側(cè)海馬異常信號(hào)基本同前，雙側(cè)腦室周圍、半卵圓中心及雙側(cè)額頂葉皮層下腦白質(zhì)脫髓鞘改變，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及右側(cè)丘腦區(qū)陳舊性小腔隙；SWI 序列示右側(cè)基底節(jié)區(qū)擴(kuò)張小靜脈，余未見異常。肝膽胰脾平掃、下腹平掃，全腹CT 平掃均未見異常；掃描所示雙肺下葉少許滲出，雙側(cè)胸膜略增厚。腹部立位平片示雙膈下未見游離氣體；腹部腸管內(nèi)積氣，腹部見幾個(gè)不典型小氣液平面?；颊唛g斷腹痛，伴有停止排便排氣。給予口服乳果糖口服溶液（每次10 mL、每天3 次），治療便秘腹脹，調(diào)整阿卡波糖片單次用量為75 mg（次數(shù)不多），控制血糖。

6 月24 日至28 日，患者視頻腦電圖提示清醒期各導(dǎo)聯(lián)可見多量陣發(fā)性長(zhǎng)程2.5～4 Hz α、θ 波活動(dòng)及節(jié)律（頭前部導(dǎo)聯(lián)顯著），并清醒及睡眠期左側(cè)額、中央、中線額導(dǎo)偶見少量單發(fā)尖波、尖慢復(fù)合波；AE抗體LGI 1抗體1∶32 陽性，抗LGI 1 抗體相關(guān)腦炎診斷明確。給予靜注人免疫球蛋白pH4（IVIg）22.5 g，分5 d靜脈滴注治療后，癥狀好轉(zhuǎn)。

6月29日至7月3日，患者一般情況好，家屬訴急躁易怒較前明顯好轉(zhuǎn)。使用IVIg 5 d 后，給予口服醋酸潑尼松片（每次30 mg、每天1次）繼續(xù)治療。使用激素過程中予口服雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（每次20 mg、每天1次），口服，鈣爾奇D 600 片（每次600 mg、每天1 次），氧化鉀緩釋片（每次1.0 g、每天2 次），以補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀、保護(hù)胃黏膜。在使用激素期間，患者血糖波動(dòng)明顯，6月29日早晨7：00 FBG 6.6 mmol/L，予口服醋酸潑尼松片（每次30 mg、每天1 次），午餐前血糖（FGBL）、午餐后2 h 血糖（2 hPGAL）、晚餐前血糖（PGBD）、晚餐后2 h 血糖（2 hPGAD）、睡前血糖（BTPG）分別為8.7，27.2，21.7，24.4，19.8 mmol/L。臨床藥師會(huì)診分析，患者服用潑尼松片后未及時(shí)調(diào)整降糖藥的品種及劑量，導(dǎo)致血糖大幅波動(dòng)。臨床藥師會(huì)診建議方案為，餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素［三餐前門冬胰島素注射液4U、6U、6U（短效）+睡前甘精胰島素注射液14U（長(zhǎng)效）］，門冬胰島素注射液（丹麥諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20153001，批號(hào)2020061792，規(guī)格為每支3 mL∶300 單位），甘精胰島素注射液（賽諾菲< 北京> 制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140052，規(guī)格為每支3 mL∶300 單位，批號(hào)ABJA022），繼續(xù)監(jiān)測(cè)血糖譜變化特點(diǎn)以調(diào)整胰島素用量。6月29日晚10：00血糖監(jiān)測(cè)后，開始使用胰島素。胰島素使用前后血糖變化見表1。堅(jiān)持嚴(yán)格的糖尿病飲食，繼續(xù)監(jiān)測(cè)血糖。針對(duì)該患者的急躁易怒，焦慮抑郁，予口服利培酮片（每次0.5 mg、每天2 次）對(duì)癥治療。體格檢查合作，神清語利，對(duì)答切題，計(jì)算力減低，右眼視力異常，指數(shù)/眼前，四肢肌力及肌張力正常，共濟(jì)檢查陰性，Romberg 征陰性，深淺感覺均未見異常，雙側(cè)腱反射均正常、對(duì)稱，雙側(cè)病理征、腦膜刺激征陰性?；颊咴\斷明確，病情較前明顯好轉(zhuǎn)，醫(yī)師檢查后給予辦理出院。出院后治療方案，口服醋酸潑尼松片（每次30 mg、每天1 次，每2 周減5 mg）；雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（每次20 mg、每天1 次），鈣爾奇D600片（每次1 200 mg、每天1次），氧化鉀緩釋片（每次1.0 g、每天2 次），此3 種藥均隨激素停用；口服阿卡波糖片（每次75 mg、每天3 次），利培酮片（每次0.50 mg、每天2次），鹽酸二甲雙胍片（每次250 mg、每天3次），門冬胰島素注射液4 U、8 U、7 U（三餐前）皮下注射，甘精胰島素注射液睡前16 U 皮下注射；繼續(xù)監(jiān)測(cè)FBG、餐后血糖，在醋酸潑尼松片減停時(shí)定時(shí)復(fù)診?？筁GI 1 抗體相關(guān)性腦炎伴2型糖尿病藥物治療劑量及療程見表2。

表1 胰島素使用前后血糖變化（mmol/L）Tab.1 Changes of blood glucose before and after insulin use（mmol/L）

表2 患者住院期間用藥方案Tab.2 Medication plan during hospitalization

3 討論

3.1 抗LGI 1 抗體相關(guān)腦炎的治療方案

抗LGI 1 抗體相關(guān)腦炎多見于中老年患者，男性多于女性?！吨袊?guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》中一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、IVIg 和血漿交換。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)研究［4］并結(jié)合患者實(shí)際情況，臨床藥師建議初步用藥方案為IVIg+糖皮質(zhì)激素，臨床醫(yī)師采納，給予連續(xù)IVIg 22.5 g 靜脈滴注5 d，患者癥狀好轉(zhuǎn)，表明治療有效，經(jīng)臨床藥師對(duì)病情再評(píng)估，后續(xù)給予激素治療。依據(jù)《糖皮質(zhì)激素類藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中［5］規(guī)定的激素給藥劑量：中等劑量（按醋酸潑尼松計(jì)算）0.5～1.0 mg/（kg·d），該患者體質(zhì)量65 kg，醋酸潑尼松劑量應(yīng)為32.5～65.0 mg/ d；考慮該患者同時(shí)伴2 型糖尿病，臨床藥師建議口服醋酸潑尼松片30 mg/ d 維持治療，在使用激素過程中給予雷貝拉唑鈉腸溶膠囊、鈣爾奇D600 片、氧化鉀緩釋片，進(jìn)行補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀，保護(hù)胃黏膜，臨床醫(yī)師采納。綜上，本例抗LGI 1 抗體相關(guān)腦炎的藥物治療方案合理，患者治療有效，癥狀較前明顯改善。

3.2 潑尼松致高血糖的降糖方案

糖尿病患者服用糖皮質(zhì)激素后可加重胰島素抵抗效應(yīng)，導(dǎo)致高血糖。由于口服降糖藥的降糖效果有限，起效慢，治療糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的高血糖有效性有限，該患者使用糖皮質(zhì)激素后血糖>11.1 mmol/L，胰島素是首選藥物［6］，國(guó)內(nèi)外指南均建議口服降糖藥和起始胰島素的聯(lián)合治療［7-8］。對(duì)于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的糖尿病患者，相關(guān)胰島素治療方案和使用劑量的研究較少，臨床藥師查閱文獻(xiàn)［9-10］并結(jié)合患者的血糖變化情況，建議新診斷2 型糖尿病伴明顯高血糖患者采用餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素?！斗侵匕Y監(jiān)護(hù)環(huán)境中住院患者的高血糖管理：內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南》［11］、《成人2 型糖尿病基礎(chǔ)胰島素臨床應(yīng)用中國(guó)專家指導(dǎo)建議（2020 版）》［9］推薦，住院患者糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的高血糖胰島素起始劑量為0.3～0.5 U/（kg·d）。有文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用潑尼松的糖尿病患者血糖升高比非糖尿病人群更嚴(yán)重，峰值以午餐后最高，晚餐后次之［12］，該患者的血糖變化與文獻(xiàn)報(bào)道相符。臨床藥師建議起始胰島素給予門冬胰島素和甘精胰島素，并根據(jù)血糖水平調(diào)整，甘精胰島素注射液先調(diào)整為15 U，再調(diào)整為16 U，門冬胰島素注射液劑量早餐前不變，午餐前、晚餐前分別調(diào)為8，7 U 皮下注射，后加服鹽酸二甲雙胍片（每次250 mg、每天3 次；因二甲雙胍、阿卡波糖的應(yīng)用有利于減少胰島素用量與血糖波動(dòng)［13］），臨床醫(yī)師采納建議。根據(jù)指南應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的糖尿病患者，一般血糖控制的目標(biāo)為餐前血糖<7.0 mmol/L，餐后血糖<10 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1C）<7%，該患者血糖已能達(dá)標(biāo)。

3.3 伴焦慮抑郁的治療方案

該患者住院期間急躁易怒，焦慮抑郁，可能加重糖尿病病情。改善糖尿病患者的抑郁、焦慮情緒，不僅有助于提高患者的生活質(zhì)量，也有助于糖尿病的控制［14］。臨床藥師建議給予利培酮片對(duì)癥治療，臨床醫(yī)師采納建議，患者焦慮抑郁較前明顯改善。

3.4 藥品不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)

使用醋酸潑尼松治療期間，患者夜間興奮、失眠，臨床藥師經(jīng)詢問發(fā)現(xiàn)患者服用醋酸潑尼松片時(shí)間為上午11：00，醋酸潑尼松有興奮、失眠等藥品不良反應(yīng)，且糖皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜時(shí)含量最低，清晨時(shí)含量最高的特點(diǎn)，建議患者改為早晨7：00一次性口服［12，15］?；颊吒淖冇盟帟r(shí)間后，睡眠明顯改善。

3.5 藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)

本例患者病情復(fù)雜，若控制不好，病情進(jìn)展快，將危及生命。特別是其為2 型糖尿病患者，臨床應(yīng)慎用糖皮質(zhì)激素。但該患者診斷為抗LGI 1 抗體相關(guān)性腦炎，必須使用IVIg + 糖皮質(zhì)激素進(jìn)行免疫治療，在使用糖皮質(zhì)激素的同時(shí)，應(yīng)合理調(diào)整抗糖尿病藥的品種及劑量，且主要調(diào)整午餐前和晚餐前的胰島素劑量，通過對(duì)患者用藥前臨床狀況和高血糖程度的評(píng)估選用胰島素治療方案，根據(jù)血糖值隨時(shí)調(diào)整降糖方案，減少血糖波動(dòng)及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

臨床藥師深入臨床，從多個(gè)角度考慮如何及時(shí)準(zhǔn)確地制訂和調(diào)整抗LGI 1抗體相關(guān)性腦炎伴2型糖尿病的治療方案，并評(píng)估患者需使用藥物的劑量、療程及藥品不良反應(yīng)，協(xié)助醫(yī)師制訂患者用藥方案并進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，有助于確保治療方案安全有效，最大限度地降低并發(fā)癥及藥品不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，使患者受益。