柴 雙，展敬倫，劉曉東△

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部，遼寧 沈陽(yáng) 110004； 2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院第二臨床藥學(xué)教研室，遼寧 沈陽(yáng) 110001）

米卡芬凈屬水溶性棘白菌素類(lèi)抗真菌藥物，商品名為Mycamine，于2002年12月在日本上市，2005年3月通過(guò)美國(guó)食品藥物管理局（FDA）認(rèn)證［1］。米卡芬凈的抗菌機(jī)制為抑制真菌細(xì)胞中1，3 -β-D葡聚糖的合成，通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制其合成酶活性，從而抑制真菌細(xì)胞壁合成［2］。米卡芬凈于2007 年在國(guó)內(nèi)上市，被批準(zhǔn)用于治療由念珠菌屬和曲霉菌引起的真菌血癥、呼吸道真菌感染、胃腸道真菌感染［3-4］。米卡芬凈在我國(guó)上市時(shí)間不長(zhǎng)，為了解其藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生類(lèi)型的一般規(guī)律和特點(diǎn)，促進(jìn)其臨床合理應(yīng)用，本研究中檢索了相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床或臨床試驗(yàn)中有關(guān)米卡芬凈ADR癥狀及統(tǒng)計(jì)的相關(guān)報(bào)道。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非全文文獻(xiàn)、綜述性文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、以及其他與米卡芬凈ADR 無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)和信件類(lèi)報(bào)道，或?qū)ν徊±闹貜?fù)報(bào)道及患者基本資料不完整的報(bào)道。

1.2 方法

檢索PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，以“micafungin”“mycamine”“ad?verse drug reaction”為英文關(guān)鍵詞，“米卡芬凈”“藥品不良反應(yīng)”為中文關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。檢索時(shí)限為2002年至2021年。

采用Excel 軟件對(duì)作者姓名、文獻(xiàn)類(lèi)別、患者性別、年齡、藥品名稱(chēng)、用法用量、ADR 發(fā)生癥狀等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA）中的首選用語(yǔ)（PT）對(duì)ADR 癥狀進(jìn)行編碼，并將ADR 癥狀按系統(tǒng)器官（SOC）分類(lèi)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)78 篇，其中中文40 篇，英文38 篇；患者年齡0～91 歲；明確性別患者4 131 例，男2 469 例，女1 662 例；發(fā)生ADR 1 124 例患者，且僅個(gè)別患者的性別和年齡明確。

2.2 給藥途徑及劑量

所有患者的給藥途徑均為靜脈滴注。給藥劑量多為100 mg/d或4 mg/（kg·d），無(wú)負(fù)荷劑量［5］。

2.3 ADR

米卡芬凈引起的ADR 1 278例次，其中單獨(dú)用藥發(fā)生ADR 1 268 例次，合并用藥10 例次；涉及消化、血液等多個(gè)系統(tǒng)，共計(jì)83種臨床表現(xiàn)，其中最常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、發(fā)燒、嘔吐。詳見(jiàn)表1。

表1 米卡芬凈藥品不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)（n=1 278）Tab.1 Clinical manifestation of ADRs induced by micafungin（n=1 278）

2.4 轉(zhuǎn)歸

米卡芬凈引起的ADR 病例中除3 例死亡（1 例呼吸循環(huán)衰竭，另2例呼吸循環(huán)衰竭和真菌感染），其他病例均在減量后、停藥后或停藥后經(jīng)保肝治療、服用保護(hù)胃腸道黏膜及調(diào)節(jié)胃腸道菌群藥物、口服抗過(guò)敏藥物等對(duì)癥治療后恢復(fù)正常。

3 討論

3.1 特殊人群ADR

本研究結(jié)果顯示，米卡芬凈引起ADR 的患者年齡分布廣泛（0～91 歲），以中老年患者為主。PILMIS 等［6］以嚙齒動(dòng)物和兔子為實(shí)驗(yàn)對(duì)象證明了米卡芬凈的胚胎毒性和致畸作用，此藥被歸類(lèi)為C 級(jí)妊娠藥物，故不推薦孕婦使用。

3.2 常見(jiàn)ADR

1 278 例次米卡芬凈ADR 中，有關(guān)消化系統(tǒng)的各類(lèi)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常位列第1，其中以轉(zhuǎn)氨酶升高最多見(jiàn)，包括天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，多數(shù)為輕度ADR，在停用米卡芬凈或經(jīng)保肝治療后，均可恢復(fù)正常［7］。米卡芬凈主要在肝內(nèi)代謝［8］，約90%的米卡芬凈及其非活性代謝物質(zhì)經(jīng)膽汁- 糞便排出體外［9］，故出現(xiàn)腎功能不全或肝功能不全時(shí)無(wú)須調(diào)整劑量［10］。

胃腸道反應(yīng)為米卡芬凈常見(jiàn)ADR，腹瀉和惡心嘔吐最為常見(jiàn)。多數(shù)患者對(duì)胃腸道反應(yīng)可耐受，若情況嚴(yán)重，應(yīng)立即停藥，并對(duì)癥治療。米卡芬凈分子質(zhì)量較大，口服生物利用度較低，臨床采用的靜脈給藥［11］常會(huì)導(dǎo)致靜脈炎、血管痛等注射相關(guān)不良反應(yīng)。因此，在靜脈滴注過(guò)程中應(yīng)及時(shí)調(diào)整輸液速率，拔針后用硫酸鎂濕敷，或改為經(jīng)中央靜脈留置導(dǎo)管注入藥物。

3.3 嚴(yán)重ADR

1 278 例次米卡芬凈ADR 中，有6 例患者發(fā)生溶血伴急性腎衰竭［12-15］，雖然發(fā)生率低，但危險(xiǎn)性高，嚴(yán)重時(shí)可威脅生命。其發(fā)生機(jī)制可能為米卡芬凈為半抗原，首次用藥時(shí)，此藥物與血清結(jié)合形成完全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體；再次用藥時(shí)，此抗原-抗體復(fù)合物吸附于紅細(xì)胞上并激活補(bǔ)體，產(chǎn)生血管內(nèi)溶血現(xiàn)象［13-14］，并伴有腎功能減退甚至衰竭。用藥過(guò)程中一旦發(fā)生溶血，應(yīng)立即停用米卡芬凈，并給予地塞米松，情況危急時(shí)要采取血液透析等搶救措施［15-16］。米卡芬凈對(duì)心臟也有一定影響，如導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速、心悸、房顫、心力衰竭等。在輸液過(guò)程中應(yīng)注意患者的血壓和心率變化，根據(jù)ADR嚴(yán)重程度減慢輸液速率或立即停藥。

綜上所述，米卡芬凈抗菌效力強(qiáng)、抗菌譜廣、較少引起嚴(yán)重ADR，本研究可為臨床合理應(yīng)用其治療侵襲性真菌感染提供參考［17-18］。