高 莉， 方向明， 唐宇鳳， 趙姝潔， 漆曉玲， 葉文春

(電子科技大學醫(yī)學院附屬綿陽醫(yī)院 綿陽市中心醫(yī)院1.內(nèi)分泌科，2.神經(jīng)內(nèi)科，四川省綿陽市621000)

糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病(diabetic polyneuropathy，DPN)是糖尿病最常見的長期微血管并發(fā)癥，其中痛性DPN在糖尿病中發(fā)病率達30%以上[1]，可伴隨睡眠障礙、焦慮抑郁情緒障礙，大大降低了患者生存質(zhì)量。目前痛性DPN治療主要為血糖控制及對疼痛治療，近年來越來越多證據(jù)表明普瑞巴林對痛性DPN有確切療效，可改善患者生存質(zhì)量[2]。血糖控制是2型糖尿病治療的核心，恩格列凈是鈉依賴葡萄糖共同轉運體2(sodium glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2)抑制劑，能夠在降低血糖同時可延緩糖尿病腎病等并發(fā)癥的發(fā)生和進展[3]。有研究表明，恩格列凈能夠改善線粒體和血管內(nèi)皮細胞功能，而線粒體和血管內(nèi)皮細胞的病變在痛性DPN進展過程中起到重要作用[4]，因此推測恩格列凈對疼痛可能有治療作用，本研究旨在探索恩格列凈聯(lián)合普瑞巴林對痛性DPN的療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇本院2018年1月—2020年1月收治的痛性DPN患者116例，隨機均分為普瑞巴林組和恩格列凈聯(lián)合普瑞巴林組(聯(lián)合組)，每組各58例。普瑞巴林組患者年齡(58.1±9.6)歲，男22例，女36例，糖尿病病程(4.92±2.74)年，止痛藥使用率56.97%；聯(lián)合組患者年齡(55.84±8.97)歲，男26例，女32例，糖尿病病程(5.13±2.39)年，止痛藥使用率55.6%；兩組間比較差異無顯著性，具有可比性(P>0.05)。記錄兩組患者血壓、糖化血紅蛋白(glycosylated heoglobin,HbA1C)、血糖、血肌酐及體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)等情況。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，患者知情同意。

納入標準：①符合2018 ADA糖尿病診療標準中2型糖尿病診斷[5]；②符合痛性DPN診斷:神經(jīng)病變癥狀評分(neuropathy symptom score，NSS)≥5分為診斷界值[6]。排除標準：①任何其他原因引起神經(jīng)痛；②肝腎功能異常(肌酐、轉氨酶升高超過正常上限3倍以上)；③心肺功能衰竭；④預期壽命<0.5年。

1.2 治療方法

聯(lián)合組恩格列凈(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國藥準字J20171073)10 mg每日1次，根據(jù)血糖情況可加到25 mg，或加用其他類型降血糖藥；同時聯(lián)合普瑞巴林(重慶賽維藥業(yè)有限公司，國藥準字H20130065)起始劑量75 mg每日2次，根據(jù)患者癥狀調(diào)整劑量。普瑞巴林組：普瑞巴林同聯(lián)合組使用方法，降血糖藥物選擇除SGLT2抑制劑以外的其他降糖藥物，其他根據(jù)臨床需要用藥。兩組糖尿病治療目標糖化血紅蛋白≤7.5%，連續(xù)用藥6個月。根據(jù)患者疼痛情況加用三環(huán)類或去甲腎上腺素再攝取抑制劑類抗抑郁藥物治療疼痛，必要時可加用非甾體抗炎藥或阿片類藥物。營養(yǎng)神經(jīng)、抗氧化及改善微循環(huán)等藥物為本研究禁用藥。

1.3 疼痛、生存質(zhì)量、焦慮情緒、神經(jīng)傳導速度的評估

應用視覺模擬評分法(visual analogue scale,VAS)評估疼痛嚴重程度，分值0～10分，得分越高說明疼痛越嚴重[7]。應用Norfolk生存質(zhì)量-糖尿病周圍神經(jīng)問卷(Norfolk QOL-DN)評估患者生存質(zhì)量，得分越高說明患者生存質(zhì)量越差[8]。應用Hamilton焦慮量表(hamilton anxiety scale,HAMA)評估被試者抑郁、焦慮狀態(tài)的嚴重程度[9]，得分越高表示癥狀越嚴重。用肌電圖檢查治療前、后跟腱反射的感覺神經(jīng)傳導速度(sensory nerve conduction velocity,SNCV)和運動神經(jīng)傳導速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)[7]。由兩位固定的醫(yī)師完成，分別在入組前及用藥6個月后隨訪時進行評估，評估人員對患者治療方案不知情。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 兩組臨床特征的比較

治療前兩組患者所有臨床特征指標差異均無顯著性(P>0.05)。治療后兩組HbA1c、空腹血糖、餐后兩小時血糖(2 hours fasting blood glucose，2hPBG)和血肌酐均較治療前改善，且聯(lián)合組改善較普瑞巴林組更為顯著(P<0.05；表1)。

表1 兩組臨床特征的比較

2.2 兩組疼痛、生存質(zhì)量及焦慮情緒評分的結果

治療前兩組VAS、Norfolk QOL-DN和HAMA評分差異無顯著性(P>0.05)。與治療前比較，治療后聯(lián)合組VAS分、Norfolk QOL-DN和HAMA評分有所改善(P<0.05)，普瑞巴林組VAS分和HAMA評分有所改善(P<0.05)。聯(lián)合組VAS分、Norfolk QOL-DN和HAMA評分均低于普瑞巴林組(P<0.05；表2)。

表2 兩組疼痛、生存質(zhì)量及焦慮情緒評分的比較 單位：分

2.3 兩組神經(jīng)傳導速度的比較

治療前兩組SNCV和MNCV差異無顯著性(P>0.05)。治療后兩組SNCV和MNCV均有所改善，且聯(lián)合組神經(jīng)傳導速度快于普瑞巴林組(P<0.05；表3)。

表3 兩組治療前、后SNCV和MNCV的比較 單位：m/s

3 討 論

DPN是糖尿病常見并發(fā)癥之一，可導致睡眠障礙、運動異常、情感障礙，影響患者的生存質(zhì)量和工作能力，嚴重者甚至會引發(fā)抑郁。DPN發(fā)病機理復雜，單一藥物治療效果不理想，臨床治療難度較大[10]。本研究采用恩格列凈聯(lián)合普瑞巴林治療DPN比單用普瑞巴林能夠更好控制患者HbA1c、空腹血糖、2hPBG和血肌酐，改善患者疼痛、生存質(zhì)量、焦慮情緒評分和神經(jīng)功能。

長期處于高血糖狀態(tài)會導致機體產(chǎn)生大量的氧自由基，使神經(jīng)細胞軸突運輸能力下降，致使神經(jīng)元損傷，而且高血糖激活蛋白激酶C途徑(PKC途徑)，使多元醇代謝途徑的關鍵酶醛糖還原酶活性增高，神經(jīng)元內(nèi)蓄積大量山梨醇和果糖，導致胞內(nèi)滲透壓升高，細胞腫脹甚至變性壞死[11]。恩格列凈是新型降糖藥物，與其他降糖藥物聯(lián)用能提升血糖控制效果，降低糖尿病患者心血管事件風險，可以降低患者的血壓、尿酸、尿蛋白等[12]。本研究表明恩格列凈聯(lián)合普瑞巴林治療DPN能夠更好控制空腹血糖、2hPBG和HbA1c水平，降低血肌酐，有效改善患者體內(nèi)的高血糖環(huán)境，抑制了糖尿病進展，并對腎臟起到保護作用，這與黃峻等[13]研究結果一致。

糖代謝失衡可誘發(fā)血管內(nèi)皮細胞功能異常并引起神經(jīng)微循環(huán)障礙，神經(jīng)由于缺血缺氧性損害使髓鞘的連續(xù)性遭到破壞，導致神經(jīng)病變，引發(fā)神經(jīng)痛，對患者的日常生活造成不同程度影響[14]。恩格列凈有降低炎癥、氧化應激和改善內(nèi)皮功能的作用[12]，本研究聯(lián)合使用鈣離子通道調(diào)節(jié)劑普瑞巴林以期改善患者的癥狀和生存質(zhì)量。目前對DPN的研究中基本上采用較單一的VAS量表作為疼痛改善量化指標[15]，本研究聯(lián)合Norfolk QOL-DN和HAMA評分從神經(jīng)病變和情緒多維度評估患者癥狀改善情況，評估方法較為系統(tǒng)、全面。本研究采用肌電圖監(jiān)測神經(jīng)傳導速度客觀評估患者神經(jīng)功能的改善情況，提示恩格列凈聯(lián)合普瑞巴林的治療效果更為理想。

綜上所述，恩格列凈聯(lián)合普瑞巴林治療DPN比單用普瑞巴林能夠更好控制患者HbA1c、空腹血糖、2hPBG和血肌酐，改善患者疼痛、生存質(zhì)量、焦慮情緒評分和神經(jīng)功能，值得在臨床工作中進一步推廣。