張鴻， 邱玉明， 林倍州， 羅楓敏， 徐效峰

(深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東省深圳市518101)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是臨床常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，致殘率和病死率較高，僅次于惡性腫瘤和腦血管疾病[1]。COPD穩(wěn)定期臨床癥狀穩(wěn)定或輕微，若受到粉塵、吸煙等刺激易造成COPD病情急劇惡化為急性加重期，不及時治療對患者的生命安全可造成嚴重威脅。呼吸道用藥是目前治療COPD常用的給藥途徑，霧化吸入直接作用于呼吸道，起效快，短時間內(nèi)可緩解臨床癥狀，降低全身不良反應發(fā)生風險，但由于COPD病程長，病情易反復，臨床藥物治療較為復雜，在霧化吸入用藥方案選擇方面并無統(tǒng)一標準[2]。本文探討三聯(lián)霧化吸入(特布他林、布地奈德、乙酰半胱氨酸)對COPD急性加重期患者的療效及對肺功能、血清炎癥因子的影響，為其臨床治療提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取本院2019年12月—2020年12月COPD急性加重期患者102例，根據(jù)治療方法不同分為對照組和觀察組。對照組(n=51)男27例，女24例，年齡56～80歲，平均(68.17±6.27)歲；病程3～15年，平均(8.69±2.71)年；肺功能分級Ⅱ級21例，Ⅲ級30例。觀察組(n=51)男28例，女23例，年齡60～79歲，平均(69.48±5.14)歲；病程3～14年，平均(8.62±2.15)年；肺功能分級Ⅱ級20例，Ⅲ級31例。兩組一般資料比較差異無顯著性(P>0.05)。本研究通過本院倫理委員會審核批準。入組標準：①符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[3]中COPD診斷標準；②處于急性加重期；③年齡56～80歲，臨床資料齊全；④知曉本研究目的，簽署協(xié)議書。排除標準：①需機械通氣；②伴有肺部其他疾??；③合并糖尿病、高血壓等基礎疾??；④嚴重肝腎功能異常；⑤合并惡性腫瘤；⑥對本研究所用藥物存在禁忌證；⑦近1個月內(nèi)使用過激素、免疫制劑等藥物治療；⑧既往肺切除術史；⑨精神失?；蛘J知障礙。

1.2 霧化吸入治療

根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[3]治療方法，兩組患者均予以支氣管擴張劑、祛痰藥物及長期家庭氧療等基礎治療。對照組二聯(lián)霧化吸入予以特布他林(AstraZeneca AB，批號H20140108)2 mL+布地奈德(AstraZeneca Pty Ltd，批號H20140475)2 mg霧化吸入，每日2次。觀察組三聯(lián)霧化吸入予以特布他林2 mL+布地奈德2 mg+乙酰半胱氨酸(ZAMBON ITALIA S.R.L，批號H20150548)3 mL霧化吸入，每日2次。兩組均持續(xù)治療7天。

1.3 臨床療效觀察

顯效：治療后臨床癥狀完全消失，肺功能較治療前顯著改善；有效：治療后臨床癥狀顯著緩解，肺功能較治療前有所改善；無效：治療后臨床癥狀、肺功能較治療前無改善或加重[4]。觀察兩組頭暈、惡心等不良反應發(fā)生率。

1.4 肺功能指標觀察

使用全自動肺功能儀(德國耶格)檢測第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the ifrst second,FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)，并計算FEV1/FVC。

1.5 血清炎癥因子和抗氧化指標的測定

于治療前、治療7天后抽取清晨空腹靜脈血3 mL，4 ℃冷藏，于半徑10 cm離心機3 000 r/min離心10 min，得到血清待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked lmmunosorbent assay,ELISA)測定白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)水平。采用硫代巴比妥法檢測血清丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平，采用分光光度法檢測血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，試劑盒購于喀瑪斯商城，檢驗操作均由同一組專業(yè)人員規(guī)范操作。

1.6 統(tǒng)計學分析

2 結 果

2.1 兩組臨床療效和不良反應的比較

觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05；表1)。對照組頭暈、惡心各2例；觀察組頭暈3例，惡心、腹瀉各1例，不良反應發(fā)生率對照組(7.84%)與觀察組(9.80%)差異無顯著性(P>0.05)。

表1 兩組臨床療效的比較(n=51) 單位：例(%)

2.2 兩組肺功能指標的比較

兩組治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC均較治療前明顯升高(P<0.05)；觀察組治療后FEV1、FVC、FEV1/FVC均明顯高于對照組治療后(P<0.05；表2)。

2.3 兩組血清炎癥因子和抗氧化指標的比較

與治療前比較，兩組治療后血清IL-8、IL-6、TNF-α、MDA降低，SOD升高(P<0.05)。與對照組治療后比較，觀察組治療后血清IL-8、IL-6、TNF-α、MDA降低，SOD升高(P<0.05；表3)。

表2 兩組肺功能指標的比較(n=51)

表3 兩組血清炎癥因子和抗氧化指標的比較(n=51)

3 討 論

至今為止，COPD的確切發(fā)病機制尚未明確，但可以確定是免疫應答、黏液分泌過多、氣道炎癥反應等因素參與了COPD的發(fā)生、發(fā)展過程。COPD發(fā)病初期肺部防御體系受損，呼吸道病毒、細菌、支原體感染發(fā)生風險高，可導致COPD病情持續(xù)進展，進入急性加重期，各項臨床癥狀惡化，肺功能通氣受限加重，誘發(fā)一系列并發(fā)癥[5-6]。多項研究認為，針對COPD急性加重期患者以抗感染、β2受體激動劑或糖皮質激素等藥物為主，以期改善臨床癥狀，減少并發(fā)癥發(fā)生風險[7]。袁慧潔[8]通過對104例COPD急性加重期患者的治療對比發(fā)現(xiàn)，采用特布他林、布地奈德聯(lián)合霧化吸入治療效果要明顯好于單一特布他林霧化吸入治療患者。但有研究報道患者之間存在個體差異，病情反復發(fā)作和臨床表現(xiàn)不盡相同，導致治療效果無法達到預期目標[9]，因此，需尋找更為有效的治療方案。

近年來有研究發(fā)現(xiàn)，氧化-抗氧化失衡與氣道炎癥密切相關，抗氧化劑的應用可以減少過氧化引起的炎癥及免疫損害，為COPD急性加重期的臨床救治提出了新的思路[10]。N-乙酰半胱氨酸是一種化痰藥，近年來隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其不僅具有溶解痰液作用，而且具有直接和間接抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、減輕炎癥反應等作用，通過減少氧化物生成、增強機體的抗氧化能力，調(diào)節(jié)氧化-抗氧化系統(tǒng)趨于平衡，對COPD急性加重期長期管理有重要臨床價值[11]。胡詩翠[12]將40例COPD穩(wěn)定期患者作為觀察對象，對照組16例采用特布他林、布地奈德聯(lián)合治療，觀察組24例采用特布他林、布地奈德、乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療，觀察組總有效(95.58%)明顯高于對照組(62.50%)，臨床癥狀明顯有所緩解。但關于特布他林、布地奈德、乙酰半胱氨酸三聯(lián)霧化吸入治療對COPD穩(wěn)定期患者肺功能、血清炎癥因子及抗氧化指標影響的前期資料缺乏。本研究中，觀察組總有效率明顯高于對照組，與既往研究結論一致[13]。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后肺功能、血清炎癥因子及抗氧化指標均較對照組改善更明顯，表明特布他林、布地奈德、乙酰半胱氨酸三聯(lián)霧化吸入治療抗炎抗氧化應激和改善肺功能作用更佳。特布他林是一種腎上腺素β2受體激動劑，可選擇性作用于支氣管平滑肌起松弛作用，抑制炎癥反應，并且降低血管通透性，布地奈德霧化液屬于糖皮質激素類藥物，可直接作用于氣道黏膜上，抑制炎性細胞介質的合成，進而減輕氣道炎癥反應，與特布他林聯(lián)合使用可增強藥效[14]，但是無法從根本上改善氧化和抗氧化失衡情況，無法徹底清除病因，需配合抗氧化治療。乙酰半胱氨酸可與谷胱甘肽過氧化物酶相結合，對過氧化氫進行分解，緩解肺部及支氣管組織細胞膜磷脂的氧化損傷，從根本上抑制慢性阻塞性肺疾病的進展，三者聯(lián)合治療可產(chǎn)生協(xié)同作用，進一步促進COPD急性加重期患者肺功能改善[15]。此外兩組不良反應發(fā)生率相當，說明三聯(lián)霧化吸入治療未增加安全風險。

綜上所述，特布他林、布地奈德、乙酰半胱氨酸三聯(lián)霧化吸入治療COPD急性加重期患者能有效緩解氣道炎癥反應，清除血清氧化產(chǎn)物，促進患者肺功能改善，且具有較高的安全性。然而在本研究中還存在一些缺陷，并未對兩組進行長期的療效對比，對于患者的預后情況尚不明確，希望在后期的試驗中能夠增加相應的研究，其次并未就單藥乙酰半胱氨酸治療與聯(lián)合治療做對比，有待后期大樣本的臨床實驗進一步研究。