秦川， 沈利輝， 王樹(shù)青

(桂林市中醫(yī)醫(yī)院 1.藥劑科，2.神經(jīng)內(nèi)科，廣西省桂林市541002)

蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是指腦表面或底部血管破裂，血流入蛛網(wǎng)膜下腔造成神經(jīng)功能缺損等癥狀的腦卒中，約占全部腦卒中5%～10%，致殘、致死率高[1]。腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)是SAH常見(jiàn)并發(fā)癥之一，也是SAH預(yù)后惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。預(yù)防和治療CVS是改善SAH的關(guān)鍵，目前臨床多采用尼莫地平治療，但長(zhǎng)期服用對(duì)胃腸道、肝、腎、血壓造成影響，故近年臨床逐步采用中藥進(jìn)行治療[3]。紅景天可抑制腦缺血性大鼠炎癥反應(yīng)，降低腦水腫，保護(hù)腦組織[4]；紅景天還可擴(kuò)張大動(dòng)脈血管，改善心血管疾病[5]。目前紅景天治療SAH的報(bào)道較為少見(jiàn)，本研究采用紅景天治療SAH患者所致CVS，分析其作用機(jī)制，為該病治療提供參考。具體報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

納入本院2018年3月—2020年3月SAH患者180例，按單雙號(hào)隨機(jī)均分為對(duì)照組和紅景天組。對(duì)照組男48例，女42例，年齡(54.27±5.87)歲，發(fā)病至入院時(shí)間(16.84±5.41) h，體質(zhì)指數(shù)(24.37±1.15) kg/m2，Hunt-Hess分級(jí)Ⅰ級(jí)21例、Ⅱ級(jí)24例、Ⅲ級(jí)26例、Ⅳ級(jí)19例，合并高血壓50例。紅景天組男49例，女41例，年齡(55.12±6.21)歲，發(fā)病至入院時(shí)間(17.05±5.85) h，體質(zhì)指數(shù)(24.41±1.24) kg/m2，Hunt-Hess分級(jí)Ⅰ級(jí)20例、Ⅱ級(jí)25例、Ⅲ級(jí)26例、Ⅳ級(jí)19例，合并高血壓51例。兩組一般資料比較差異無(wú)顯著性(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀、體征符合蛛網(wǎng)膜下腔出血診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，CT顯示蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)高密度影；發(fā)病至入院時(shí)間≤24 h；Hunt-Hess分級(jí)[7]Ⅰ～Ⅳ級(jí)；本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性或創(chuàng)傷性SAH；合并嚴(yán)重心、肝、腎等疾病；合并惡性腫瘤；合并其他顱內(nèi)疾??；SAH二次出血；Hunt-Hess分級(jí)0級(jí)或Ⅴ級(jí)；對(duì)本研究用藥有禁忌證。

1.2 治療方法

兩組入院后，均給予常規(guī)對(duì)癥治療，包括降顱內(nèi)壓、預(yù)防腦水腫、抗生素抗感染、吸氧、營(yíng)養(yǎng)支持、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、臥床休息等。對(duì)照組同時(shí)給予尼莫地平注射液(山東新華制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950302)，體質(zhì)量≤70 kg或血壓不穩(wěn)定者治療前2 h以7.5 μg/(kg·h)給藥，2 h后按15 μg/(kg·h)給藥；體質(zhì)量>70 kg者治療前2 h以15 μg/(kg·h)給藥，2 h后按30 μg/(kg·h)給藥，靜脈微泵泵注治療，依據(jù)患者情況調(diào)整用藥劑量，治療2周。紅景天組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，給予大株紅景天注射液(通化玉圣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060362)，劑量10 mL溶于250 mL 0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注，1次/天，治療2周。

1.3 腦實(shí)質(zhì)循環(huán)的觀察

治療前、后分別行腦血管數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)檢查，感興趣區(qū)域設(shè)定于頸內(nèi)動(dòng)脈海綿竇段，記錄腦循環(huán)時(shí)間(cerebral blood flow circulation time,CCT)、末端周?chē)h(huán)時(shí)間(peri-cerebral blood flow circulation time,peri-CCT)以及大腦中動(dòng)脈M1、A1和M4段血管直徑，比較兩組治療前后變化。

1.4 腦血管痙攣的觀察

于治療期間，采用經(jīng)顱多普勒持續(xù)監(jiān)測(cè)腦血管血流速度，痙攣指數(shù)=顱內(nèi)段大腦中動(dòng)脈血流速度/顱外段頸內(nèi)動(dòng)脈血流速度，若大腦中動(dòng)脈血流速度峰值>200 cm/s和(或)大腦動(dòng)脈平均血流速度>120 cm/s、痙攣指數(shù)>3則為腦血管痙攣，其中伴有神經(jīng)損害性臨床癥狀者為癥狀性腦血管痙攣，不伴則為無(wú)癥狀性腦血管痙攣。

1.5 凝血指標(biāo)、血管內(nèi)皮活性、氧化應(yīng)激和炎癥因子的測(cè)定

于治療前后，分別抽取患者清晨空腹靜脈外周血，采用發(fā)色底物法檢測(cè)抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,AT-Ⅲ)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)纖溶酶原活化素抑制劑(plasminogenactivatorinhibitortype1,PAI-1)、組織型纖溶酶原活化劑(tissueplasminogen activator,t-PA)、一氧化氮(nitricoxide,NO)、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平；采用放射免疫法檢測(cè)血栓素(thromboxaneA2,TXA2)和內(nèi)皮素(endothelin,ET)水平；采用硫代巴比妥酸法檢測(cè)丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組腦實(shí)質(zhì)循環(huán)和腦血管痙攣情況的比較

與治療前比較，治療后兩組CCT和peri-CCT均下降，大腦中動(dòng)脈血管直徑M1段、A1段和M4段均上升(P<0.05)；且紅景天組較對(duì)照組更為顯著(P<0.05；表1)。治療期間，紅景天組癥狀性和無(wú)癥狀性腦血管痙攣發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05；表1)。

表1 兩組治療前后腦實(shí)質(zhì)循環(huán)和腦血管痙攣情況的比較(n=90)

2.2 兩組凝血指標(biāo)的比較

與治療前比較，治療后兩組AT-Ⅲ上升，PAI-1、t-PA和TXA2水平下降(P<0.05)，且紅景天組較對(duì)照組更為顯著(P<0.05；表2)。

2.3 兩組血管內(nèi)皮活性、氧化應(yīng)激和炎癥因子水平的比較

與治療前比較，治療后兩組NO、SOD水平上升，ET、MDA、TNF-α和IL-6水平下降(P<0.05)，且紅景天組較對(duì)照組更為顯著(P<0.05；表3)。

表2 兩組治療前后凝血指標(biāo)的比較(n=90)

表3 兩組治療前后血管內(nèi)皮活性、氧化應(yīng)激和炎癥因子水平的比較(n=90)

3 討 論

CVS是SAH高危并發(fā)癥中較為常見(jiàn)的一種，患者發(fā)生CVS后，可發(fā)生嚴(yán)重局部腦缺血和遲發(fā)性腦損害，嚴(yán)重者可引起腦卒中，CVS發(fā)生由一系列機(jī)制引發(fā)，包括脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、炎癥應(yīng)激、氧合血紅蛋白始動(dòng)作用、高凝狀態(tài)等，可造成患者腦血管收縮，引起腦部缺氧、缺血，誘發(fā)CVS[8]。CCT和peri-CCT是評(píng)估腦微循環(huán)變化的重要指標(biāo)，患者發(fā)生SAH后，血腦屏障被破壞，引起周?chē)切文z質(zhì)細(xì)胞腫脹以及腦水腫，造成大腦中動(dòng)脈血管收縮，引起腦血流量降低、CCT、peri-CCT延長(zhǎng)和大腦中動(dòng)脈血管直徑下降[9]。本文中，治療前患者CCT、peri-CCT升高，說(shuō)明患者存在腦微循環(huán)障礙，而經(jīng)治療后，上述指標(biāo)均顯著降低，且大腦中動(dòng)脈血管各段均上升，說(shuō)明患者腦微循環(huán)狀態(tài)得到明顯改善。分析可知，尼莫地平屬于鈣離子拮抗劑，其主要通過(guò)阻斷Ca2+，避免因其過(guò)多運(yùn)載而引起的腦血管平滑肌收縮反應(yīng)，同時(shí)莫尼地平還可有效抑制血小板凝集，減少腦缺血后腦梗死面積，改善患者神經(jīng)癥狀[10]。紅景天屬于景天科草本中藥，其有效成分紅景天苷在抗衰老、抗氧化、擴(kuò)張心腦血管、減輕心臟負(fù)荷、降低腦水腫、保護(hù)腦組織等方面具有較佳療效[4]。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道顯示，紅景天苷可穿透血腦屏障，通過(guò)抑制補(bǔ)體成分改善腦微循環(huán)障礙[5]。故本研究中，紅景天組患者CCT、peri-CCT和大腦中動(dòng)脈血管直徑改善幅度更加明顯。

NO屬于血管舒張性因子，可有效促進(jìn)血管平滑肌舒張，ET為血管收縮因子，有研究報(bào)道，SAH患者發(fā)生遲發(fā)性CVS與釋放NO的神經(jīng)元損傷有密切關(guān)系，NO釋放量降低，可引起鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶下降，使平滑肌對(duì)NO靈敏度下降，而ET水平上升，拮抗NO活性，誘發(fā)腦部血管痙攣[11]。本研究中，患者經(jīng)治療后，NO水平顯著上升，ET水平顯著下降，說(shuō)明患者血管平滑肌得到明顯舒張，而紅景天組改善幅度更加明顯，主要與紅景天的作用有關(guān)。

AT-Ⅲ、PAI-1、t-PA和TXA2均為凝血功能和血栓前狀態(tài)評(píng)估指標(biāo)，AT-Ⅲ屬于強(qiáng)效抗凝因子，可拮抗凝血因子活性；PAI-1、t-PA均為促凝血因子，可反映患者凝血水平；TXA2為前列環(huán)素拮抗因子，可介導(dǎo)血栓形成[12]，本研究中，經(jīng)紅景天治療后，紅景天組凝血指標(biāo)改善幅度更為明顯，說(shuō)明紅景天可通過(guò)改善血管纖溶狀態(tài)和抑制凝血反應(yīng)降低CVS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)與SAH后CVS發(fā)生密切相關(guān)，氧化應(yīng)激指標(biāo)中，SOD可有效促進(jìn)猝滅細(xì)胞內(nèi)有害的游離單線態(tài)氧、羥基自由基、氧化自由基，保護(hù)細(xì)胞和組織免受逆境脅迫損害；MDA體現(xiàn)機(jī)體內(nèi)氧自由基水平，MDA的大量產(chǎn)生會(huì)加劇細(xì)胞膜損傷，引起DNA、RNA以及蛋白質(zhì)斷裂或變性，產(chǎn)生嚴(yán)重細(xì)胞毒作用[13]。SAH后CVS可激活血管周?chē)鶷NF-α和IL-6等炎癥因子釋放，加重血管痙攣反應(yīng)，故改善機(jī)體氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)有助于提高SAH后血管痙攣療效。本研究中，經(jīng)紅景天治療后，SOD和MDA改善幅度明顯高于對(duì)照組，TNF-α和IL-6下降幅度大于對(duì)照組，說(shuō)明紅景天可通過(guò)改善氧化應(yīng)激水平、抑制炎癥反應(yīng)改善腦缺氧、缺血所致的腦神經(jīng)損傷。

綜上所述，紅景天可改善腦微循環(huán)，促進(jìn)血管舒張，抑制血栓形成，降低氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，對(duì)SAH后腦血管痙攣有較好療效。