梁坤，戴儒奇，蒙銳，黎芬

作者單位：海南省人民醫(yī)院、海南醫(yī)學院附屬海南醫(yī)院核醫(yī)學科，海南 ?？?570311

Graves 病屬于自身免疫性疾病，流行病學調查顯示，20～40 歲女性罹患Graves 病風險較高，常伴有甲狀腺腫大、高代謝癥候群等表現(xiàn)［1］。臨床治療多采取抗甲狀腺藥物治療，因服藥周期普遍較長，常引起肝功能損害、腎功能損害等，使得整體療效并不理想［2］。甲巰咪唑是常用抗甲狀腺藥物，通過抑制甲狀腺內過氧化物酶，以中斷酪氨酸偶聯(lián)、碘化過程，調節(jié)甲狀腺激素表達，消除癥狀［3］。131I 具有一定放射性，能選擇性輻射破壞甲狀腺細胞，參與調節(jié)甲狀腺激素合成與釋放進程，適用于治療Graves ?。?］?；诖?，本研究聯(lián)合131I 與甲巰咪唑治療Graves病，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018 年4 月至2019 年4 月期間海南省人民醫(yī)院內分泌科收治的90 例Graves 病病人為研究對象，依據(jù)隨機數(shù)字表法將其分成兩組，對照組44 例，男13 例，女31 例，年齡（45.08±9.37）歲，范圍25～64 歲，病程（22.17±7.23）個月，范圍6～37 個月；研究組46 例，男14 例，女32 例，年齡（45.12±9.41）歲，范圍25～65歲，病程（22.21±7.26）個月，范圍7～36 個月。兩組上述資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究得到海南省人民醫(yī)院倫理委員會批準［批準號（2018）倫審批第（175）號］。

1.2 納入與排除標準納入標準：①均確診為Graves 病［5］；②符合131I 治療適應證，均不存在禁忌證；③非腫瘤病人；④病人知情本次研究且已簽署同意書。

排除標準：①過敏體質，或對本研究涉及藥物過敏者；②肝功能檢查、血常規(guī)檢查等提示異常；③妊娠期、哺乳期女性；④患有其他自身免疫性疾病。

1.3 治療方法對照組僅給予甲巰咪唑（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，批號191211）治療，口服，起始劑量10 毫克/次，3 次/天，2 個月后復查，視病情控制情況調整服藥劑量，5 毫克/次，1 次/天。研究組給予131I聯(lián)合甲巰咪唑治療，其中甲巰咪唑治療同對照組一致，于131I 治療5 d 后開始甲巰咪唑治療。給予131I（北京原子高科，批號191124）治療，治療劑量（MBq）=每克甲狀腺組織劑量（MBq/g）×甲狀腺質量（g）/24 h攝碘率；安排3名核醫(yī)學醫(yī)師觸診估計甲狀腺質量、質地，同時依據(jù)甲狀腺靜態(tài)顯像結果，根據(jù)以上所獲信息進行客觀、綜合評價；每克甲狀腺組織劑量2.22～4.44 MBq/g，每位病人實際131I給藥劑量則需要依據(jù)病人年齡、Graves 病病程、攝碘率（用轉換率表示，轉換率=2 h 攝碘率/24 h 攝碘率）、甲狀腺質地等相關因素綜合決定，要求病人定期到院復診，根據(jù)每位病人實際復診結果調整治療方案，重復治療間隔時間不少于6個月。

兩組療程：6個月。

1.4 觀察指標（1）外周血濾泡輔助性T 細胞（Tfh）、濾泡調節(jié)性T 細胞（Tfr）細胞表達水平比較。外周血Tfh、Tfr 細胞表達水平需要借助流式細胞術進行檢測。

（2）甲狀腺功能比較。甲狀腺功能評價指標選擇游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）三項，于治療前、治療后空腹狀態(tài)下采集靜脈血5 mL，室溫靜置60 min，再以3 500 r/min 離心10 min，分離血清，用全自動電化學發(fā)光儀（瑞士羅氏集團，型號COBAS e602型）測定血清FT3、FT4、TSH水平。

（3）血清免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）水平比較。于治療前、治療后測定血清IgM、IgG水平，檢測方法為單向免疫擴散法。

（4）隨訪1 年臨床復發(fā)率比較。隨訪截止時間2020年4月，統(tǒng)計各組臨床復發(fā)情況。

1.5 統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)分析使用SPSS 23.0。計量資料符合正態(tài)分布，均用xˉ±s表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內比較行配對樣本t檢驗；計數(shù)資料用例（%）表示，組間比較行χ2檢驗。檢驗水準α=0.05，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 外周血Tfh、Tfr 細胞表達水平比較治療前兩組外周血Tfh、Tfr細胞表達水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后研究組外周血CD4+T 細胞中Tfh 細胞的比例低于治療前（P<0.05），Tfr 細胞的比例高于治療前（P<0.05），且治療后研究組外周血CD4+T 細胞中Tfh 細胞的比例低于對照組（P<0.05），Tfr細胞的比例高于對照組（P<0.05）。見表1。

表1 Graves病90例外周血Tfh、Tfr細胞表達水平比較/（%，±s）

表1 Graves病90例外周血Tfh、Tfr細胞表達水平比較/（%，±s）

注：Tfh為濾泡輔助性T細胞，Tfr為濾泡調節(jié)性T細胞。

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2.2 甲狀腺功能比較治療前兩組FT3、FT4、TSH檢測結果比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后兩組FT3、FT4 檢測結果均低于治療前（P<0.05），TSH 檢測結果均高于治療前（P<0.05），且治療后研究組FT3、FT4 檢測結果均低于對照組（P<0.05），TSH檢測結果高于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 Graves病90例甲狀腺功能比較/±s

表2 Graves病90例甲狀腺功能比較/±s

注：FT3 為游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4 為游離四碘甲狀腺原氨酸，TSH為促甲狀腺激素。

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2.3 血清IgM、IgG 水平比較治療前兩組血清IgM、IgG 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后兩組血清IgM、IgG 水平均低于治療前（P<0.05），且治療后研究組血清IgM、IgG 水平均低于對照組（P<0.05）。見表3。

表3 Graves病90例血清IgM、IgG水平比較/（g/L，±s）

表3 Graves病90例血清IgM、IgG水平比較/（g/L，±s）

注：IgM為免疫球蛋白M，IgG為免疫球蛋白G。

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2.4 隨訪1 年臨床復發(fā)率比較停藥后隨訪1 年，對照組共23 例復發(fā)，研究組共9 例復發(fā)，研究組復發(fā)率19.57%低于對照組52.27%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=10.50，P=0.001）。

3 討論

Graves 病近年來患病率有增高趨勢，治療過程中風險較多［6-7］。因此，治療方案的合理選擇就十分緊要。甲巰咪唑主要通過強力抑制甲狀腺過氧化物酶的活性來實現(xiàn)Graves 病治療目的，其作用過程并不會傷及甲狀腺組織，具有可逆性特征，基本上不會導致永久性甲減［8-9］。但是，由于甲巰咪唑用藥時間往往較長，而部分病人耐受性差，可能出現(xiàn)關節(jié)疼痛等在內的一系列不良反應，使得接受甲巰咪唑治療的Graves 病病人整體依從性不高，這就需要做好Graves病病情監(jiān)測［10-11］。131I治療Graves病具有多重優(yōu)勢，體現(xiàn)在費用少、安全性高、能選擇性輻射破壞甲狀腺細胞，直接影響甲狀腺素分泌［12-13］。但是，131I 治療會增加甲狀腺危象風險。有研究指出，聯(lián)合131I 與甲巰咪唑治療Graves 病，二者優(yōu)勢互補，能在短時間控制病情、消除癥狀的同時，最大限度內減少甲狀腺組織的破壞，提高整體治療效果［14-15］。

目前Graves 病發(fā)病機制尚未完全闡明，可能與精神狀態(tài)、睡眠質量等有關［16-17］。有研究發(fā)現(xiàn)，CD4+輔助性T 細胞與B 細胞互相影響，使抗體數(shù)量驟然升高，進而影響到甲狀腺激素分泌、損害甲狀腺組織等［18］。已知Tfh 來源于CD4+T 細胞，輔助B細胞產生抗體，而Tfh 與Tfr 具有共同表征，二者相互拮抗，正常情況下能保持動態(tài)平衡，病理情況下將失去動態(tài)平衡，參與到疾病發(fā)生、進展過程。既往研究發(fā)現(xiàn)Graves 病病人Tfh 水平高于健康受試者，罹患Graves 病后，病人Tfh 水平升高，隨著Tfh 水平異常升高可能會造成免疫系統(tǒng)的代償性調節(jié)，Tfr水平隨之改變，二者的動態(tài)平衡無法維持，進而參與到Graves 病的進展過程［19］。從Tfh、Tfr 數(shù)量與功能失調的角度進一步認識Graves 病，發(fā)現(xiàn)通過調節(jié)病人自身抗體水平，或許可成為Graves 病的重要治療策略。本研究聯(lián)合131I與甲巰咪唑治療Graves病，結果顯示，治療后研究組外周血CD4+T細胞中Tfh細胞的比例低于對照組，外周血CD4+T細胞中Tfr細胞的比例高于對照組。說明，聯(lián)合131I與甲巰咪唑治療Graves 病，能調節(jié)外周血Tfh、Tfr 細胞表達。分析認為，131I與甲巰咪唑聯(lián)合后，能誘導Tfh對自身抗原的免疫耐受，通過影響Tfh輔助B細胞的作用過程以阻斷B 細胞分化，減少漿細胞含量以及致病性自身抗體產生，實現(xiàn)治療Graves病的目的。

罹患Graves 病后，受促甲狀腺激素受體的自身抗體的直接影響，常表現(xiàn)出甲狀腺功能亢進，甲狀腺激素水平泌異常改變，本研究聯(lián)合131I與甲巰咪唑治療Graves病，結果顯示，治療后研究組FT3、FT4檢測結果均低于對照組，TSH 檢測結果高于對照組。說明，聯(lián)合131I與甲巰咪唑治療Graves病能顯著性改善甲狀腺功能。分析認為，甲巰咪唑、碘131均能抑制甲狀腺素合成，有助于甲狀腺功能恢復，其中甲巰咪唑作為常用抗甲狀腺藥物，通過抑制甲狀腺過氧化物酶，參與調節(jié)甲狀腺素合成過程、釋放過程以及自身免疫調節(jié)過程；131I 的β 射線直接作用于甲狀腺部位，其作用過程具有選擇性特點，能特異性破壞甲狀腺細胞，抑制甲狀腺素分泌，調節(jié)FT3、FT4、TSH水平，消除甲狀腺功能亢進癥狀。

IgM、IgG 均是人體不可或缺的免疫球蛋白，依據(jù)其表達水平能反映機體免疫功能、感染情況，IgM、IgG 表達水平異常增高，表明機體存在免疫功能受損或感染情況，所以，維持其表達水平正常具有重要的現(xiàn)實意義［20］。Graves病病人普遍存在免疫紊亂情況，本研究聯(lián)合131I 與甲巰咪唑治療Graves病，結果顯示，治療后研究組血清IgM、IgG 水平均低于對照組。說明，聯(lián)合131I與甲巰咪唑治療Graves病有利于免疫功能恢復，調節(jié)血清IgM、IgG 水平至合理范圍。分析認為，甲巰咪唑、131I 可能參與了機體的自身免疫調節(jié)過程。本研究結果還顯示，停藥后隨訪1 年，研究組復發(fā)率19.57% 低于對照組52.27%。說明，聯(lián)合131I與甲巰咪唑治療Graves病能降低疾病復發(fā)概率。分析認為，聯(lián)合131I與甲巰咪唑治療Graves病，能在短時間內控制Graves病病情，有利于預后，整體治療效果更優(yōu)。

綜上所述，131I 聯(lián)合甲巰咪唑治療Graves 病，能有效調節(jié)外周血Tfh、Tfr細胞表達，改善甲狀腺功能與免疫功能，且隨訪1 年臨床復發(fā)率低。由于本研究納入樣本量不多、樣本來源單一、僅進行了為期1年的隨訪，此聯(lián)合治療方案永久性效果、預后情況尚需長期實踐加以驗證，需要進一步研究。