徐藝碩 胡思寧 賈海波 于波

直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）是有效減少急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者心肌梗死面積及改善預(yù)后的主要手段［1］。STEMI患者再灌注治療不僅是為了恢復(fù)冠狀動脈血流，也要實(shí)現(xiàn)梗死心肌的完全持續(xù)再灌注。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后微循環(huán)的血流恢復(fù)被認(rèn)為是缺血損傷后修復(fù)及影響預(yù)后的關(guān)鍵，根據(jù)評價方法不同，冠狀動脈微循環(huán)阻塞（microvascular obstruction，MVO）在STEMI患者中的發(fā)生率為5%～60%［2］。

MVO是指在心外膜血管開通的前提下，缺血部位的冠狀動脈微循環(huán)系統(tǒng)（直徑＜200 μm的微血管）無法實(shí)現(xiàn)血液再灌注，這與缺血性損傷、再灌注損傷、遠(yuǎn)端栓塞及個體易感性等多種發(fā)生機(jī)制相關(guān)［2］。MVO與STEMI患者全因死亡、心力衰竭再入院等遠(yuǎn)期主要不良心血管事件（major cardiovascular adverse events，MACE）的發(fā)生相關(guān)［3］，因此，及時發(fā)現(xiàn)MVO并改善微循環(huán)功能至關(guān)重要。微循環(huán)功能可以通過多種侵入性與非侵入性檢查技術(shù)評估，與非侵入性的檢查手段相比，冠狀動脈侵入性檢查可以在PPCI術(shù)中實(shí)時評估冠狀動脈微循環(huán)情況，對發(fā)生MVO的患者積極采取干預(yù)措施。

1 基于冠狀動脈造影的微循環(huán)侵入性診斷技術(shù)

1.1 心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction， TIMI）血流分級

TIMI血流分級是基于造影對冠狀動脈血流的分級，TIMI血流分級＜Ⅲ級與MVO相關(guān)并且可預(yù)測PPCI后死亡的發(fā)生［4］。TIMI血流分級評價微循環(huán)功能簡單方便，但由于敏感度不高及主觀性強(qiáng)的限制，TIMI血流分級診斷MVO價值有限。TIMI心肌灌注分級（TIMI myocardial perfusion grade，TMPG）也是一種基于冠狀動脈造影評價微循環(huán)功能的侵入性診斷技術(shù)，TMPG評估對比劑的微循環(huán)清除率并以0～Ⅲ級進(jìn)行評分，可以對TIMI血流分級Ⅲ級的患者進(jìn)行危險分層。Gibson等［5］發(fā)現(xiàn)在TIMI血流分級Ⅲ級的前提下，TMPG 0～Ⅰ級的患者死亡率顯著高于TMPG Ⅱ～Ⅲ級的患者。

1.2 心肌呈色分級（myocardial blush grade，MBG）

MBG是基于冠狀動脈造影用于評價心肌再灌注有效性的半定量指標(biāo)，與微血管的通暢相關(guān)，受心肌壞死程度的影響較小。MBG根據(jù)有無心肌染色或?qū)Ρ葎╋@影及其強(qiáng)度分為0～Ⅲ級，MBG增加與心臟核磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）檢測的MVO程度呈反向線性相關(guān)，但在MBG Ⅱ～Ⅲ級中也存在CMR定義的MVO［6］。MBG比TIMI血流有更好的評價微循環(huán)功能的價值，術(shù)后TIMI血流分級Ⅲ級的患者中約有三分之二MBG為0～Ⅰ級［7］。既往研究表明MBG與AMI患者遠(yuǎn)期死亡率相關(guān)［7-8］，MBG評估的正常心肌灌注比TIMI血流Ⅲ級有更強(qiáng)的預(yù)測患者生存的能力［9］。

1.3 TIMI心肌灌注幀數(shù)（TIMI myocardial perfusion frame count， TMPFC）

TMPFC通過計(jì)算對比劑從進(jìn)入心肌至完全排空的造影幀數(shù)，可以定量評價心肌灌注情況［10］。TMPFC的可重復(fù)性較MBG和TMPG更高，且不受冠狀動脈尺寸、心率、血流動力學(xué)及射血分?jǐn)?shù)的影響。Ding等［10］認(rèn)為TMPFC＜90幀時代表心肌灌注正常，心肌灌注不良時TMPFC值更高，在STEMI患者PPCI術(shù)后30 d和6個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，TMPFC＞90幀與MACE的發(fā)生率增加相關(guān)，TMPFC越大，MACE的發(fā)生率越高［10］。這種基于心肌組織水平的測量方法可以有效規(guī)范STEMI患者PPCI術(shù)后對心肌灌注情況連續(xù)定量評估的臨床應(yīng)用。

1.4 計(jì)算機(jī)輔助定量心肌灌注評分（quantitative blush evaluator， QuBE）

QuBE是應(yīng)用計(jì)算機(jī)程序分析冠狀動脈造影以實(shí)時定量評估心肌灌注情況的一種手段。QuBE與MBG顯著相關(guān)，PCI術(shù)后TIMI血流分級和MBG得到改善、心電圖中ST段抬高即刻回落、心肌梗死面積小的患者，QuBE評分結(jié)果更好［11］，且QuBE可預(yù)測AMI患者1年的死亡率［12］。這種評估心肌灌注的方式觀察者間一致性較好，但有近20%的造影由于血管重疊等原因無法進(jìn)行QuBE的分析［11-12］。

2 基于功能學(xué)的微循環(huán)侵入性診斷技術(shù)（圖1）

圖1 基于功能學(xué)的微循環(huán)侵入性診斷技術(shù)

2.1 冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）

CFR能夠評估心外膜冠狀動脈及微循環(huán)的情況，可通過多普勒或熱稀釋技術(shù)測得，使用多普勒技術(shù)測量時，CFR定義為充血血流量與靜息血流量之比；使用熱稀釋技術(shù)測量時，CFR定義為靜息狀態(tài)下平均傳導(dǎo)時間（mean transit time，Tmn）與充血狀態(tài)下Tmn的比值［13］。CFR無法區(qū)分心外膜冠狀動脈與微循環(huán)對冠狀動脈總阻力的影響，當(dāng)心外膜冠狀動脈無狹窄病變時，CFR可評價微循環(huán)功能。一般認(rèn)為CFR＞2.0代表正常值，CFR＜2.0與C M R 檢測的M V O 及壁內(nèi)血腫相關(guān)。C F R 可預(yù)測S T E M I患者左心室功能恢復(fù)情況，Hassell等［14］納入62例STEMI患者并在PPCI術(shù)后1周內(nèi)通過多普勒技術(shù)測量CFR，結(jié)果提示CFR值可以預(yù)測4個月及2年的左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）［14］。CFR＜2.1的前壁STEMI患者10年隨訪心原性死亡率更高［15］。由于需要評價靜息狀態(tài)下的血流情況，CFR測量的可重復(fù)性差，且容易受血壓、心率等血流動力學(xué)因素的影響。

2.2 微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）

IMR是一種應(yīng)用帶有壓力和溫度傳感器的導(dǎo)絲基于熱稀釋原理評價微循環(huán)功能的方法，充血狀態(tài)下Tmn與冠狀動脈遠(yuǎn)端壓力的乘積即為IMR。腺苷誘導(dǎo)充血期間向冠狀動脈內(nèi)注射室溫下的生理鹽水，三次生理鹽水通過時間的平均值即為充血狀態(tài)下的Tmn。IMR無需靜息狀態(tài)下的測量，可重復(fù)性高且不易受血流動力學(xué)變化與心外膜冠狀動脈狹窄程度的影響［16］。一般認(rèn)為IMR<25代表微循環(huán)灌注正常，IMR＞40對CMR檢測的MVO有一定的預(yù)測價值，也可預(yù)測STEMI患者左心室功能及臨床預(yù)后。Qi等［16］發(fā)現(xiàn)IMR值與前壁STEMI患者PPCI術(shù)后LVEF水平呈負(fù)相關(guān)，高IMR值是1年內(nèi)心力衰竭發(fā)生的強(qiáng)預(yù)測因子。Maznyczka等［17］發(fā)現(xiàn)PPCI術(shù)后IMR＞40的STEMI患者術(shù)后1周CMR檢測的MVO更多見，梗死面積更大，且IMR>40與1年MACE發(fā)生相關(guān)。近三分之一的患者中存在IMR與CMR評價的微循環(huán)功能不一致，IMR＞40且存在MVO的患者6個月心肌梗死面積＞25%及1年發(fā)生MACE的風(fēng)險更高。無論是否存在CMR評價的MVO，IMR≤40的患者6個月心肌梗死面積均有顯著改善，而IMR＞40的患者則改善不明顯。這提示IMR可評價MVO嚴(yán)重程度并進(jìn)行分級，對于IMR＞40的患者可考慮在術(shù)中采取進(jìn)一步治療［18-19］。

Choi等［20］應(yīng)用基于造影的功能學(xué)分析軟件測量IMR值，這種方法無需使用導(dǎo)絲即可完成測量，與應(yīng)用導(dǎo)絲測量的IMR相比有較高的相關(guān)性和診斷準(zhǔn)確性（敏感度75.0%，特異度84.2%，準(zhǔn)確性80.6%），基于造影測得的IMR＞40與STEMI患者10年的心原性死亡或因心力衰竭再入院相關(guān)。將基于造影測得的IMR整合到臨床危險因素預(yù)測模型中，可顯著提高對心原性死亡和因心力衰竭再入院高?；颊叩淖R別能力。

2.3 阻力儲備比（resistive reserve ratio，RRR）

RRR用于評價冠狀動脈微循環(huán)在腺苷等藥物刺激下達(dá)到最大充血狀態(tài)的能力，定義為基線阻力指數(shù)與IMR的比值。Scarsini等［21］納入45例STEMI患者，利用熱稀釋技術(shù)評價功能學(xué)，結(jié)果提示與CFR及IMR相比，RRR有更好的預(yù)測6個月CMR識別的梗死面積的能力，PPCI術(shù)后RRR受損的患者在隨訪期更易出現(xiàn)心肌灌注不良，RRR≥1.98的患者在支架置入后冠狀動脈血流和微循環(huán)阻力方面的改善更明顯。RRR有望成為評估STEMI患者PPCI術(shù)后心肌再灌注成功與否的重要指標(biāo)，但仍需大規(guī)模的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.4 充血微循環(huán)阻力（hyperemic microvascular resistance，HMR）

HMR定義為最大充血狀態(tài)下冠狀動脈遠(yuǎn)端壓力與平均峰值流速的比值，使用具有壓力傳感器和多普勒傳感器的導(dǎo)絲可同時測得冠狀動脈遠(yuǎn)端壓力與峰值流速［22］。與IMR相似，HMR用于微循環(huán)功能的評價。Teunissen等［23］發(fā)現(xiàn)HMR＞2.5 mmHg/cm/s可預(yù)測CMR定義的微循環(huán)功能損傷（敏感度71%，特異度63%），且高HMR值與正電子發(fā)射斷層掃描檢測的心肌血流減少相關(guān)。de Waard等［22］發(fā)現(xiàn)HMR＞3.0 mmHg/cm/s可預(yù)測AMI患者死亡及心力衰竭再入院的發(fā)生（敏感度77%，特異度69%）。目前HMR在STEMI患者中應(yīng)用的研究證據(jù)有限，使用同時具有壓力傳感器和多普勒傳感器的導(dǎo)絲評價血流時技術(shù)難度較大。

2.5 零流量壓（zero-flow pressure，Pzf）

Pzf是假設(shè)冠狀動脈內(nèi)血流停止時的遠(yuǎn)端壓力，因此Pzf不可直接測量，無需充血狀態(tài)下評價，而是通過壓力-速度循環(huán)推斷得出?；跀?shù)個心動周期的數(shù)據(jù)可以繪制遠(yuǎn)端壓力與峰值流速的關(guān)系，利用自動算法提取壓力-速度循環(huán)中的舒張期數(shù)據(jù)并繪制回歸線，這條線與橫坐標(biāo)的交點(diǎn)即為Pzf值。通過分析一定壓力范圍內(nèi)的冠狀動脈血流，Pzf可提供完整的微血管腔室評估，在STEMI患者中，Pzf還可提供間質(zhì)性心肌壓力對冠狀動脈微循環(huán)的影響［24］。Patel等［25］納入34例STEMI患者，在梗死相關(guān)血管PPCI術(shù)后測量Pzf、HMR及IMR，結(jié)果提示與HMR和IMR相比，Pzf能夠更好地預(yù)測6個月時的心肌梗死程度，Pzf≥42 mmHg時患者心肌挽救指數(shù)和6個月的LVEF水平更低，Pzf值與肌鈣蛋白曲線下面積、最終梗死面積、左心室梗死百分比及梗死透壁率相關(guān)。

3 STEMI患者M(jìn)VO的預(yù)防和治療

3.1 藥物治療

3.1.1 腺苷 REOPEN-AMI研究［26］納入240例TIMI血流0～Ⅰ級的STEMI患者，發(fā)現(xiàn)在血栓抽吸術(shù)后冠狀動脈內(nèi)注入腺苷的患者可降低MVO及30 d MACE的發(fā)生率。AMISTADⅠ和Ⅱ研究［27-28］發(fā)現(xiàn)在STEMI患者再灌注前靜脈內(nèi)注入腺苷可以減小心肌梗死面積，但不能改善6個月臨床預(yù)后。REFLO-STEMI研究［29］納入247例單支病變的STEMI患者，隨機(jī)分配至高劑量腺苷組（總量2～3 mg）、硝普鈉組（總量500 μg）及空白對照組，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈內(nèi)注入腺苷不能降低MVO發(fā)生率或減少心肌梗死面積，遵從方案分析結(jié)果提示冠狀動脈內(nèi)注入腺苷的患者30 d及6個月心肌梗死面積及MACE率增加，LVEF降低，這提示不常規(guī)推薦在PPCI術(shù)中應(yīng)用高劑量腺苷以預(yù)防再灌注損傷。此外，冠狀動脈內(nèi)注入腺苷后約在20%的STEMI患者中會出現(xiàn)梗死相關(guān)動脈慢血流和冠狀動脈竊血的現(xiàn)象［30］。目前關(guān)于腺苷改善STEMI患者微循環(huán)功能及預(yù)后的研究結(jié)論不一致，不同的給藥方式、給藥時間及藥物劑量可能解釋這些差異，未來需要更多大型的隨機(jī)對照研究回答這一問題。

3.1.2 血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑 GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑包括阿昔單抗、替羅非班等。INFUSE-AMI研究［31］發(fā)現(xiàn)冠狀動脈內(nèi)注入阿昔單抗（0.25 mg/kg）可顯著減少30 d的心肌梗死面積，與靜脈內(nèi)注射阿昔單抗相比，冠狀動脈內(nèi)注射并未降低MVO的發(fā)生率或改善心肌再灌注損傷［32］。然而在糖尿病患者中，冠狀動脈內(nèi)給藥的方式可以顯著降低1年的心原性死亡及再次心肌梗死發(fā)生率［33］。Zhu等［34］納入453例STEMI患者隨機(jī)分配至冠狀動脈內(nèi)注入替羅非班組或生理鹽水組，替羅非班組的患者PPCI術(shù)后90 min ST段回落的比例更高，6個月的LVEF改善更明顯且無事件生存率更高。2018年歐洲心臟病學(xué)會血運(yùn)重建指南［1］推薦在STEMI患者出現(xiàn)無復(fù)流或栓塞并發(fā)癥時，應(yīng)考慮使用GP Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑進(jìn)行補(bǔ)救（Ⅱa類推薦，C級證據(jù)）。

3.1.3 鈣通道阻滯劑 維拉帕米、地爾硫 、尼卡地平等多種鈣通道阻滯劑已被用于預(yù)防和治療無復(fù)流及改善STEMI患者的微循環(huán)功能。Huang等［35］發(fā)現(xiàn)在STEMI患者冠狀動脈內(nèi)注射尼卡地平可以使98.6%的無復(fù)流患者恢復(fù)TIMI血流分級Ⅲ級，尼卡地平的使用可以有效改善TIMI幀數(shù)并降低無復(fù)流的發(fā)生率。一項(xiàng)薈萃分析納入8項(xiàng)隨機(jī)對照研究共494例STEMI患者，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈內(nèi)注射維拉帕米及地爾硫 可有效降低無復(fù)流的發(fā)生率并可改善術(shù)后微循環(huán)功能，同時可降低無復(fù)流患者6個月的MACE發(fā)生率［36］。

3.1.4 其他藥物 近期研究發(fā)現(xiàn)許多藥物可以改善STEMI患者微循環(huán)功能。尼可地爾是一種鉀離子通道開放劑，具有抗心絞痛及改善冠狀動脈血流的作用［37-38］，STEMI患者PPCI術(shù)中冠狀動脈內(nèi)注射尼可地爾可以降低IMR值、改善3個月的CFR水平及室壁運(yùn)動功能［39］。一項(xiàng)薈萃分析納入4069例PPCI術(shù)后的STEMI患者，對比7種冠狀動脈內(nèi)注射藥物（腺苷、山莨菪堿、地爾硫 、尼可地爾、硝普鈉、烏拉地爾和維拉帕米）在改善無復(fù)流中的效果，發(fā)現(xiàn)山莨菪堿對于改善術(shù)后冠狀動脈血流、LVEF及降低MACE發(fā)生率最為有效［40］。溶栓是治療急性冠狀動脈血栓的有效手段之一，一項(xiàng)隨機(jī)對照研究納入440例發(fā)病時間6 h內(nèi)STEMI患者，發(fā)現(xiàn)在PPCI術(shù)中給予低劑量的阿替普酶并未降低CMR檢測的MVO的發(fā)生率［41］，在缺血時間4～6 h的亞組分析中，使用低劑量的阿替普酶甚至?xí)黾覯VO的發(fā)生率，提示阿替普酶不適于這一亞組患者，甚至可能有害［42］。

3.2 延遲支架

冠狀動脈內(nèi)血栓負(fù)荷較重時置入支架易導(dǎo)致遠(yuǎn)端栓塞的發(fā)生，因此，在保證血流的前提下加強(qiáng)抗栓治療并延遲置入支架可能降低無復(fù)流和遠(yuǎn)端栓塞的發(fā)生率。Luo等［43］前瞻性納入245例高血栓負(fù)荷的STEMI患者，其中51例患者在首次介入手術(shù)TIMI血流分級恢復(fù)至Ⅱ～Ⅲ級后未即刻置入支架，而是在首次介入術(shù)后48～72 h內(nèi)行延遲支架置入，與即刻支架置入相比，延遲支架置入降低了無復(fù)流及慢血流的發(fā)生率，但兩組術(shù)后90 d內(nèi)的MACE發(fā)生率無顯著差異。INNOVATION研究［44］納入114例恢復(fù)TIMI血流分級Ⅲ級的STEMI患者，隨機(jī)分配至即刻支架置入組與延遲支架置入組，延遲支架置入組的患者將在首次介入術(shù)后3～7 d行支架置入，研究發(fā)現(xiàn)延遲支架置入并未顯著減少梗死心肌的面積或降低MVO的發(fā)生率，然而在前壁STEMI的患者中，延遲支架置入可以減少心肌梗死的面積并降低MVO的發(fā)生率。DANAMI 3-DEFER研究［45］發(fā)現(xiàn)延遲48 h置入支架并未改善STEMI患者全因死亡、心力衰竭再入院、再發(fā)心肌梗死和靶血管血運(yùn)重建等長期臨床預(yù)后［45］。這些研究結(jié)果的不同可能與入選標(biāo)準(zhǔn)的差異相關(guān)，延遲支架置入在無復(fù)流風(fēng)險高或血栓負(fù)荷重的患者中獲益可能更大，基于微循環(huán)功能選擇支架置入的時機(jī)可能是未來的研究方向。

3.3 血栓抽吸

血栓抽吸是PPCI術(shù)中的一種治療手段［46-47］。既往認(rèn)為血栓抽吸可以通過預(yù)防遠(yuǎn)端栓塞改善心肌灌注及微循環(huán)功能，但近期的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)STEMI患者PPCI術(shù)中常規(guī)使用血栓抽吸并未改善最小血流面積及臨床預(yù)后。TOTAL研究［48-49］發(fā)現(xiàn)PPCI術(shù)中常規(guī)使用血栓抽吸不僅沒有改善STEMI患者1年的臨床預(yù)后，甚至增加了卒中風(fēng)險，在高血栓負(fù)荷的亞組中也得到了相同的結(jié)論。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)高血栓負(fù)荷的STEMI患者常規(guī)血栓抽吸有降低心原性死亡及增加卒中和短暫性腦缺血發(fā)作的趨勢，這為未來探究改進(jìn)血栓抽吸技術(shù)在高?；颊咧械膽?yīng)用提供了理論依據(jù)［50］?；谶@些研究，2018年歐洲心臟病學(xué)會指南不推薦STEMI患者在PPCI術(shù)中常規(guī)使用血栓抽吸（Ⅲ類推薦，C級證據(jù)）［1］。

3.4 遠(yuǎn)端保護(hù)裝置

既往研究發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端保護(hù)裝置沒有改善STEMI患者PPCI術(shù)后的冠狀動脈血流灌注或減少M(fèi)ACE的發(fā)生，但可降低充血性心力衰竭的發(fā)生率［51］。VAMPIRE 3研究［52］納入200例僅有單支病變的急性冠狀動脈綜合征患者，罪犯病變?yōu)樵徊∽兦已軆?nèi)超聲檢測的衰減斑塊長度≥5 mm，滿足條件的患者隨機(jī)分配至有遠(yuǎn)端保護(hù)裝置組與無遠(yuǎn)端保護(hù)裝置組進(jìn)行PCI手術(shù)，結(jié)果提示應(yīng)用遠(yuǎn)端保護(hù)裝置可以降低無復(fù)流及在院期間MACE的發(fā)生率。這為遠(yuǎn)端保護(hù)裝置的應(yīng)用提供了新思路。然而，VAMPIRE 3研究1年隨訪結(jié)果提示，使用遠(yuǎn)端保護(hù)裝置的患者隨訪期間MACE發(fā)生率顯著高于無遠(yuǎn)端保護(hù)裝置組，尤其是在置入裸金屬支架的患者中，而在置入藥物洗脫支架的患者中兩組的MACE發(fā)生率無顯著差異［53］。遠(yuǎn)端保護(hù)裝置的使用在置入藥物洗脫支架且基線TIMI血流為0～Ⅰ級的患者中究竟能否獲益，仍需隨機(jī)對照研究進(jìn)一步探索。

4 總結(jié)

STEMI患者再灌注治療后仍存在冠狀動脈微循環(huán)功能障礙的現(xiàn)象，侵入性診斷技術(shù)可以在PPCI術(shù)中實(shí)時評估冠狀動脈微循環(huán)損傷程度，這些手段有助于識別可能發(fā)生MVO的患者并對其進(jìn)行輔助治療，但如何規(guī)范化治療尚無定論。未來仍需更多臨床研究揭示侵入性技術(shù)在微循環(huán)功能障礙中的診斷價值，此外，如何有效改善STEMI患者的微循環(huán)功能仍需深入探討。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突