彭曉鵬，袁昊堯，劉文高，陳啟明，曹衛(wèi)東，黃勁松

［1.東莞市人民醫(yī)院心胸外科，廣東東莞 523059；2.廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州510080］

華法林是目前被長(zhǎng)期用于心臟瓣膜外科手術(shù)后需要長(zhǎng)期抗凝血治療患者的口服抗凝血藥物。國(guó)外文獻(xiàn)有報(bào)道指出心臟瓣膜置換術(shù)后合并房顫患者，選擇華法林優(yōu)于其他類型抗凝用藥物［1］。然而，華法林雖然有抗凝的高效性，但其抗凝治療窗相對(duì)較狹窄，且存在個(gè)體差異性較大，抗凝效果受許多因素的影響［2］。故臨床上服用華法林抗凝血藥物治療的心臟瓣膜病患者隨訪期間常需通過(guò)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）和血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）兩個(gè)指標(biāo)，來(lái)綜合評(píng)估判斷華法林抗凝強(qiáng)度及調(diào)整華法林劑量，避免華法林相關(guān)并發(fā)癥（血栓、出血及機(jī)械瓣膜障礙等不良事件）的產(chǎn)生［3-5］?；诨ヂ?lián)網(wǎng)大背景下產(chǎn)生的新型抗凝隨訪管理模式是目前抗凝隨訪領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問(wèn)題，即一種應(yīng)用即時(shí)凝血檢測(cè)儀（POCT）和互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)相結(jié)合的隨訪管理手段［6-7］。因此，本文探討qLabs 凝血檢測(cè)儀聯(lián)合遠(yuǎn)程抗凝管理平臺(tái)隨訪管理模式應(yīng)用于瓣膜外科術(shù)后患者口服華法林抗凝血治療隨訪管理的效果，分析總結(jié)其可行性及優(yōu)越性，為服用華法林抗凝血治療隨訪的瓣膜外科手術(shù)后患者尋求新型隨訪管理模式，現(xiàn)將經(jīng)驗(yàn)總結(jié)匯報(bào)如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取東莞市人民醫(yī)院2018 年10 月至2020 年2 月收治的心臟瓣膜病外科手術(shù)后口服華法林的患者200 例作為研究對(duì)象，男115 例，女85 例，年齡30～76 歲。各種瓣膜手術(shù)類型：主動(dòng)脈置換術(shù)（aortic replacement，AVR）40 例，二尖瓣置換術(shù)（mitral valve replacement，MVR）119 例，二尖瓣、主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（mitral and aortic valve replacement，DVR）41 例，二尖瓣成形術(shù)（mitral valvuloplasty，MVP）25 例，三尖瓣成形術(shù)（tricuspid valvuloplasty，TVP）68 例。合并心房顫動(dòng)75 例。納入隨訪標(biāo)準(zhǔn)：心臟瓣膜外科術(shù)后病情穩(wěn)定；需要口服華法林抗凝。排除隨訪標(biāo)準(zhǔn)：隨訪時(shí)間不滿足大于6 個(gè)月到1 年；監(jiān)測(cè)INR 值1 個(gè)月少于1 次或者兩次監(jiān)測(cè)INR 間隔超過(guò)1 個(gè)月；隨訪期間監(jiān)測(cè)INR 次數(shù)少于6 次；無(wú)法選擇在本院心血管門診復(fù)診患者；嚴(yán)重并發(fā)癥預(yù)后不良患者；嚴(yán)重肝及腎功能不全或嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病患者；不能嚴(yán)格依從課題研究需要隨訪的患者；華法林過(guò)敏、同時(shí)服用其他抗藥、抗凝藥及維生素K 等藥物的患者；孕產(chǎn)婦及精神疾病患者。本研究已通過(guò)廣東省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書（中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)號(hào)：ChiCTR1900022447）。

1.2 方法與觀察指標(biāo)

按照隨機(jī)原則（抽簽法）將200 例瓣膜外科手術(shù)后患者依據(jù)隨訪方式分成兩組：應(yīng)用qLabs 凝血檢測(cè)儀聯(lián)合遠(yuǎn)程抗凝管理平臺(tái)隨訪的患者為新模式隨訪管理模式組（A 組）和應(yīng)用傳統(tǒng)門診隨訪管理模式隨訪的患者為傳統(tǒng)普通門診隨訪模式組（B 組），每組均100 例。比較分析A、B 兩組患者術(shù)后口服華法林抗凝血治療1、3、6 個(gè)月及1 年等時(shí)間點(diǎn)INR 達(dá)標(biāo)率情況及華法林相關(guān)出血、血栓形成及栓塞、機(jī)械瓣膜功能障礙、死亡等不良事件的發(fā)生情況。

1.3 研究實(shí)驗(yàn)材料與技術(shù)方法

應(yīng)用醫(yī)院檢驗(yàn)科凝血儀及試劑，深圳微點(diǎn)生物技術(shù)有限公司qLabs 凝血檢測(cè)儀，遠(yuǎn)程抗凝管理平臺(tái)；關(guān)注瓣膜術(shù)后抗凝隨訪平臺(tái)微信公眾號(hào)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 對(duì)隨訪收集研究數(shù)據(jù)進(jìn)行處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較分析采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布計(jì)量資料以［M（P25～P75）］表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，兩組間比較采用卡方（χ2）檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者年齡，體質(zhì)量、性別、瓣膜類型、心功能、合并心房顫動(dòng)等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 A、B 兩組隨訪患者基線資料比較［n=100，n（%），］

表1 A、B 兩組隨訪患者基線資料比較［n=100，n（%），］

2.2 兩組患者隨訪出現(xiàn)并發(fā)癥情況比較

A 組患者隨訪率高于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［100%（100/100）vs.90%（90/100），P＜0.05］。隨訪期間，A 組1 例腦出血患者，1 例血栓并卡瓣患者；B 組2 例腦出血患者因無(wú)法救治死亡，2 例消化道出血患者，2 例血栓并卡瓣患者。A 組患者隨訪期間并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［2%（2/100）vs.6.6%（6/90），P＜0.05）］。A 組患者INR 治療窗達(dá)標(biāo)率在1 及3 個(gè)月時(shí)間點(diǎn)均明顯高于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者INR 治療窗達(dá)標(biāo)率在6 個(gè)月及1 年時(shí)間點(diǎn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。A 組無(wú)死亡患者，B 組病死率為2.2%；A 組與B 組患者出血（1%vs.4.4%，P＜0.05）、血栓（1%vs.2.2%，P＜0.05）、瓣膜功能障礙（1%vs.2.2%，P＜0.05）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。A、B 兩組隨訪期間出現(xiàn)出血患者均發(fā)生在1 個(gè)月內(nèi)，A 組患者腦出血因患有感染性心內(nèi)膜炎，手術(shù)后抗凝強(qiáng)度適當(dāng)，就診及時(shí)成功獲救；B 組患者腦出血4 例、消化道出血2 例，均因抗凝強(qiáng)度嚴(yán)重偏高引起，2 例患者因大面積腦出血無(wú)法救治。A 組血栓及卡瓣為同一患者，發(fā)生在術(shù)后11 個(gè)月，因腸道不適服用中藥調(diào)理1 周導(dǎo)致抗凝強(qiáng)度略偏低引起，2 周監(jiān)測(cè)一次，急診手術(shù)成功救治。B 組2 例患者（均伴有血栓及卡瓣）發(fā)生在手術(shù)后9 個(gè)月，因抗凝強(qiáng)度嚴(yán)重偏低引起，1 個(gè)月監(jiān)測(cè)一次，均急診手術(shù)成功獲救，見(jiàn)表4。

表2 兩組患者不同隨訪時(shí)間點(diǎn)INR 達(dá)標(biāo)率比較［n（%）］

表3 兩組患者隨訪期間并發(fā)癥發(fā)生情況比較［n（%）］

表4 兩組患者隨訪期間并發(fā)癥處理情況及合并高危因素

3 討論

目前大多數(shù)心臟瓣膜病患者可以通過(guò)人工心臟瓣膜置換術(shù)或者瓣膜修復(fù)等外科手段得以救治；而植入物在人體容易誘發(fā)血栓形成，甚至可能出現(xiàn)嚴(yán)重血栓事件，對(duì)人體造成不可逆的危害［8-9］。所以患有心臟瓣膜病外科手術(shù)后患者需要通過(guò)口服一定劑量的華法林抗凝血藥物進(jìn)行一定強(qiáng)度的抗凝血治療，尤其是心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后或者合并心房顫動(dòng)的生物瓣膜置換術(shù)后及加用人工瓣膜成形環(huán)術(shù)后等這幾類患者需要長(zhǎng)期抗凝血治療，以降低術(shù)后血栓形成及栓塞或者出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［10-12］。本研究課題借助互聯(lián)網(wǎng)及大數(shù)據(jù)背景下探討qLabs 凝血檢測(cè)儀聯(lián)合遠(yuǎn)程抗凝管理平臺(tái)隨訪管理模式應(yīng)用于瓣膜外科術(shù)后患者口服華法林抗凝血治療隨訪管理的效果，分析得出qLabs 凝血檢測(cè)儀聯(lián)合遠(yuǎn)程抗凝管理平臺(tái)作為新型隨訪管理模式對(duì)比傳統(tǒng)普通門診隨訪管理模式具有一定優(yōu)越性；手術(shù)后的總體隨訪率及并發(fā)癥發(fā)生率存在明顯的優(yōu)勢(shì)。

傳統(tǒng)普通門診抗凝隨訪管理模式要求隨訪患者必須反復(fù)到相應(yīng)的有資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)抽取靜脈血，臨床專科醫(yī)師再根據(jù)轉(zhuǎn)化計(jì)算出來(lái)的INR 結(jié)果，結(jié)合患者心臟病具體情況給出相應(yīng)的抗凝治療詳細(xì)方案及建議，這些患者容易出現(xiàn)人力、財(cái)力、時(shí)間耗費(fèi)等方面問(wèn)題導(dǎo)致依從性差及抗凝強(qiáng)度不當(dāng)，同時(shí)華法林相關(guān)出血及栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率高，總體負(fù)擔(dān)比較沉重［13-16］。本研究中B組總體隨訪率為90%，較A 組隨訪率偏低；可能是因?yàn)槭中g(shù)后患者因返院復(fù)診時(shí)間難以安排及距離較遠(yuǎn)，或者經(jīng)濟(jì)原因等影響，說(shuō)明傳統(tǒng)普通門診隨訪管理模式具有一定的缺陷性。

新型抗凝隨訪管理模式以qLabs 凝血檢測(cè)儀作為一種簡(jiǎn)便自我檢測(cè)技術(shù)，即患者通過(guò)獲取指尖一滴全血，放入凝血檢測(cè)儀試劑片上，大約2 min 時(shí)間即可獲取自身的PT-INR 結(jié)果，可對(duì)抗凝藥物劑量及強(qiáng)度調(diào)整提供參考。此項(xiàng)技術(shù)在我科已完成前期驗(yàn)證，與我院大型儀器對(duì)照系統(tǒng)測(cè)試結(jié)果的準(zhǔn)確度一致和偏差結(jié)果小，能夠滿足監(jiān)測(cè)INR 的目的，性能可以達(dá)到醫(yī)院STAGO 凝血分析儀器的要求，可作為一種口服華法林抗凝患者自我檢測(cè)手段，結(jié)合遠(yuǎn)程抗凝管理隨訪平臺(tái)，為新型抗凝隨訪管理模式的建立奠定基礎(chǔ)，尤其是心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后或者合并心房顫動(dòng)的生物瓣膜置換術(shù)后及加用人工瓣膜成形環(huán)術(shù)后等這幾類需要長(zhǎng)期抗凝血治療的患者［17］。

本研究A 組患者隨訪期間并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［2%（2/100）vs.6.6%（6/90），P＜0.05）］；A 組患者INR 治療窗達(dá)標(biāo)率在1及3個(gè)月時(shí)間點(diǎn)均明顯高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者INR 治療窗達(dá)標(biāo)率在6 個(gè)月及1 年時(shí)間點(diǎn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A 組無(wú)死亡患者，B 組病死率為2.2%；A 組與B 組患者出血（1%vs.4.4%，P＜0.05）、血栓（1%vs.2.2%，P＜0.05）、瓣膜功能障礙（1%vs.2.2%，P＜0.05）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明qLabs 凝血檢測(cè)儀聯(lián)合遠(yuǎn)程抗凝管理平臺(tái)（A組新型隨訪管理模式）能有效提高早期抗凝監(jiān)測(cè)指標(biāo)INR 治療窗達(dá)標(biāo)率，降低抗凝強(qiáng)度過(guò)高致腦出血風(fēng)險(xiǎn)及死亡率，提高監(jiān)測(cè)頻率可能降低因抗凝強(qiáng)度不足出現(xiàn)血栓及卡瓣的風(fēng)險(xiǎn)。與傳統(tǒng)普通門診抗凝隨訪模式比較，新型抗凝隨訪管理模式具有一定優(yōu)越性，值得臨床推廣應(yīng)用。

《華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí)》［18］中對(duì)華法林抗凝血強(qiáng)度的要求做出詳細(xì)的解說(shuō)：心臟瓣膜病外科手術(shù)后患者最佳抗凝血強(qiáng)度范圍要求參考指標(biāo)INR 穩(wěn)定維持在2.0～3.0，能降低患者的華法林相關(guān)出血和血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。分析和總結(jié)文獻(xiàn)提及大樣本的病例對(duì)照研究提示尤其合并心房纖顫、巨大左心房、心功能較差的抗凝血治療術(shù)后患者，當(dāng)維持INR＜2.0 時(shí)容易并發(fā)腦血栓形成，甚至出現(xiàn)腦卒中等嚴(yán)重不良事件。很少相關(guān)文獻(xiàn)設(shè)計(jì)臨床隨機(jī)對(duì)照研究分析比較華法林低強(qiáng)度抗凝血治療和標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝血治療之間的華法林安全性及抗凝效果的差別，所以專家指南共識(shí)中關(guān)于華法林抗凝血治療除外特殊予以說(shuō)明外，一般不建議華法林低強(qiáng)度抗凝：INR＜2.0 的抗凝治療。

目前國(guó)際上普遍接受的心臟瓣膜病患者手術(shù)后抗凝血治療要求參考標(biāo)準(zhǔn)INR 安全值參考范圍為2.0～3.0，最近國(guó)內(nèi)專家楊松等［19］通過(guò)分析54 例口服華法林抗凝血治療的心臟瓣膜病患者的隨訪資料，得出心臟瓣膜置換術(shù)后患者口服華法林抗凝血治療時(shí)參考INR 值不應(yīng)小于1.6，避免大于3.0，可使華法林發(fā)揮最有效的抗凝血作用；避免出血和血栓形成最佳的INR 值范圍為1.88～2.52。國(guó)外與國(guó)內(nèi)大量文獻(xiàn)資料［20-25］提示，對(duì)口服華法林抗凝血治療患者抗凝強(qiáng)度要求觀測(cè)INR 作為參考指標(biāo)；INR 安全范圍可能因人種體質(zhì)存在的一定差異或者年齡、合并有心房顫動(dòng)等高危因素而略有不同，導(dǎo)致INR 安全治療窗內(nèi)時(shí)間（TTR）在臨床上掌控有一定的困難。華法林相關(guān)腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是指因相關(guān)疾病需要口服華法林抗凝血治療患者預(yù)防血栓性事件過(guò)程出現(xiàn)的最嚴(yán)重的出血性疾病并發(fā)癥之一，即使需要華法林抗凝血治療的患者維持INR 在2.0～3.0，這類型的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)資料統(tǒng)計(jì)每年仍然有0.3%～0.6%［26-27］，由于服用華法林過(guò)量引發(fā)的腦出血是較為特殊的出血問(wèn)題，臨床上即使能及時(shí)采取相關(guān)措施進(jìn)行止血處理，腦組織仍然潛在血腫繼續(xù)增大、神經(jīng)系統(tǒng)功能持續(xù)惡化及再次出血等高風(fēng)險(xiǎn)事件，甚至增加患者的病死率和致殘率［28］。

本研究結(jié)果顯示，共1 例患者在華法林抗凝血治療隨訪期間INR 維持在課題組要求2.0～3.0 的安全范圍內(nèi)發(fā)生腦出血事件。分析A 組隨訪患者資料顯示，有1 例腦出血：老年男性，65 歲，合并感染性心內(nèi)膜炎，嚴(yán)格定期監(jiān)測(cè)INR（發(fā)病時(shí)2.2），控制在治療窗范圍2.0～3.0，卻出現(xiàn)較為嚴(yán)重的腦出血；因積極及時(shí)的干預(yù)治療，無(wú)死亡。所以從這1 例腦出血患者可以看出：高齡（60 歲以上）心臟瓣膜病外科手術(shù)后患者服用華法林抗凝治療期間，因年齡較大、可能合并基礎(chǔ)疾病、其他治療藥物影響等因素，造成對(duì)華法林敏感性較高，容易出現(xiàn)出血風(fēng)險(xiǎn)，所以應(yīng)該根據(jù)具體病情制定個(gè)體化抗凝治療方案，必要時(shí)下調(diào)INR 抗凝維持參考范圍，增加INR 監(jiān)測(cè)頻率，可能更有益于減少出血等不良事件發(fā)生［29-30］。

早期關(guān)于華法林抗凝藥物導(dǎo)致的腦出血事件，2004 年Rosand［31］報(bào)道，口服華法林抗凝劑相關(guān)性ICH 的每年發(fā)生率大概為2.3%。本研究中B組隨訪患者中出現(xiàn)4 例出血，2 例消化道出血，因抗凝值INR 均小于4.0，救治及時(shí)，效果良好；但其中2 例腦出血均因抗凝強(qiáng)度嚴(yán)重過(guò)高引起，研究其隨訪過(guò)程中的資料發(fā)現(xiàn)，因復(fù)診不及時(shí)、監(jiān)測(cè)頻率嚴(yán)重偏少及不規(guī)范按醫(yī)囑調(diào)整華法林劑量無(wú)法達(dá)到或者穩(wěn)定在最佳的治療窗范圍內(nèi)，導(dǎo)致出現(xiàn)極端INR 抗凝值：1 例為5.8，1 例為6.5，均為嚴(yán)重偏高，引發(fā)大面積腦出血，最終死亡。病死率占該組隨訪患者的2.2%，占總A、B 兩組實(shí)際總隨訪190 例患者約1%。

國(guó)內(nèi)外相關(guān)資料提示，服用華法林抗凝治療，其國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)抗凝強(qiáng)度要求INR 維持范圍為2.0～3.0。本研究對(duì)不同華法林抗凝強(qiáng)度進(jìn)行對(duì)比觀察發(fā)現(xiàn)，A 組出血發(fā)生率低于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A 組1 例并發(fā)血栓及卡瓣患者，其抗凝復(fù)診時(shí)為術(shù)后11 個(gè)月，因腸道不適服用中藥調(diào)理1 周導(dǎo)致抗凝強(qiáng)度（INR 為1.8）與本研究設(shè)定的參考抗凝強(qiáng)度要求略偏低引起，2 周監(jiān)測(cè)一次（穩(wěn)定期的監(jiān)測(cè)頻率可接受），中藥調(diào)理（藥物成分具體不詳）這個(gè)干擾因素導(dǎo)致出現(xiàn)不可預(yù)測(cè)的血栓風(fēng)險(xiǎn)，但其發(fā)生率仍低于B 組隨訪患者。2 例B組患者均抗凝強(qiáng)度嚴(yán)重偏低（INR 值小于1.35）。王詩(shī)卉［32-34］等報(bào)道華法林抗凝治療達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)抗凝強(qiáng)度要求，血栓事件發(fā)生率明顯低于低抗凝強(qiáng)度治療，能有效降低血栓形成導(dǎo)致的危險(xiǎn)。本研究發(fā)生抗凝不足出現(xiàn)血栓并機(jī)械瓣膜機(jī)械功能障礙的患者，因急診手術(shù)獲得成功救治。

本研究結(jié)果顯示，服用華法林抗凝治療的心臟瓣膜病合并心房顫動(dòng)外科手術(shù)后隨訪患者維持INR 范圍在2.0～3.0 時(shí)，可以有效發(fā)揮華法林抗凝治療安全性，降低血栓發(fā)生率。當(dāng)抗凝強(qiáng)度INR＞4.0 時(shí)華法林相關(guān)性出血事件發(fā)生率仍偏高，INR＜1.5 時(shí)血栓事件發(fā)生率也比較高.這與文獻(xiàn)報(bào)道相一致：服用華法林抗凝治療期間應(yīng)定期對(duì)該患者進(jìn)行PT-INR 監(jiān)測(cè)，當(dāng)INR 范圍為2.0～3.0 時(shí)出血、血栓等并發(fā)癥發(fā)生率低，INR＜1.5 或＞4.0 時(shí)血栓、出血事件等發(fā)生率較高［35-38］。

綜上所述，新型抗凝隨訪管理模式能明顯提高心臟瓣膜病患者術(shù)后總體隨診率及降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，有效提高早期抗凝監(jiān)測(cè)指標(biāo)INR 治療窗達(dá)標(biāo)率，降低抗凝過(guò)度導(dǎo)致腦出血風(fēng)險(xiǎn)及病死率，提高監(jiān)測(cè)頻率可能降低因抗凝強(qiáng)度不足出現(xiàn)血栓及卡瓣的風(fēng)險(xiǎn)。但本研究隨訪患者偏少，屬單中心的經(jīng)驗(yàn)，雖表明qLabs 凝血檢測(cè)儀聯(lián)合遠(yuǎn)程抗凝管理平臺(tái)應(yīng)用于瓣膜外科術(shù)后口服華法林抗凝血治療患者隨訪管理中的效果明顯，是一種在互聯(lián)網(wǎng)大背景下產(chǎn)生的新型抗凝隨訪管理模式，值得應(yīng)用于臨床，但后期效果如何仍待繼續(xù)收集隨訪患者，進(jìn)一步深入研究。