周彤，何慶，周高領(lǐng)

(周口市第一人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 周口 466700)

急性腦梗死(ACI)為老年常見腦血管疾病，致殘致死率較高，規(guī)定時(shí)間窗內(nèi)阿替普酶(rt-PA)靜脈溶栓可迅速清除血栓，促血管再通，是ACI治療常見方案。但溶栓后可能引發(fā)腦出血轉(zhuǎn)化，造成腦損傷加劇，一定程度上限制rt-PA靜脈溶栓應(yīng)用；因此，探究ACI患者溶栓后影響腦出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)因素對(duì)改善預(yù)后具有指導(dǎo)意義。臨床研究顯示，神經(jīng)炎癥反應(yīng)與腦出血轉(zhuǎn)化發(fā)生聯(lián)系密切，血清相關(guān)細(xì)胞因子水平變化可能對(duì)ACI患者溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究選取周口市第一人民醫(yī)院收治的89例行rt-PA靜脈溶栓ACI患者，探討了血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、D-二聚體、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)、補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白-3(CTRP-3)水平4種血清相關(guān)細(xì)胞因子對(duì)ACI患者溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2020年6月周口市第一人民醫(yī)院收治的89例ACI患者，其中男52例，女37例，年齡50～73歲，平均(61.29±5.07)歲；體質(zhì)量指 數(shù)(BMI)17～28 kg/m，平 均BMI(22.68±2.47)kg/m。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中ACI相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)首次發(fā)??；(3)經(jīng)頭顱MRI、CT等影像學(xué)證實(shí)；(4)符合rt-PA靜脈溶栓指征；(5)發(fā)病至rt-PA靜脈溶栓時(shí)間＜4.5 h；(6)近期未接受非甾體類藥物；(7)患者及家屬均了解本研究并當(dāng)面簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在自身免疫功能障礙；(2)存在顱內(nèi)感染；(3)伴有肝、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病；(4)rt-PA靜脈溶栓前影像學(xué)檢查示顱內(nèi)出血；(5)伴有惡性腫瘤；(6)存在血液系統(tǒng)功能障礙。

1.3 方法

rt-PA靜脈溶栓。給予控制血壓、抗血小板等常規(guī)措施，采用rt-PA(廠家：Boehringer Ingelheim Pharma Gm bH & Co. KG，批準(zhǔn)文號(hào)：S20160054)靜脈溶栓，劑量0.9 mg/kg，將10% rt-PA靜脈推注(1 min內(nèi))，再將剩余90% rt-PA靜脈滴注60 min，總劑量＜90 mg。治療后送至卒中病房，溶栓后24 h行頭顱MRI復(fù)查。

溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化診斷。溶栓后24 h頭顱MRI檢查顯示：梗死灶邊緣發(fā)現(xiàn)高密度水腫(均勻且邊界清晰)或點(diǎn)狀血，伴占位效應(yīng)(嚴(yán)重或輕微)；梗死灶內(nèi)發(fā)現(xiàn)邊緣模糊斑點(diǎn)狀高密度影。根據(jù)是否發(fā)生腦出血轉(zhuǎn)化將ACI患者分為轉(zhuǎn)化組、非轉(zhuǎn)化組，對(duì)于轉(zhuǎn)化組根據(jù)出血量、出血位置進(jìn)行保守治療或穿刺引流；對(duì)于非轉(zhuǎn)化組給予抗血小板治療。

血清相關(guān)細(xì)胞因子檢測(cè)。分別于溶栓后12 h、24 h采集5 mL肘部靜脈血，離心(3 000 r/min，15 min)處理，取上清液，檢測(cè)血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1、CTRP-3水平，其中hs-CRP以免疫比濁法測(cè)定，D-二聚體、HMGB1、CTRP-3以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。

腦損傷程度判定。分別于溶栓后12 h、24 h采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)估ACI患者腦損傷程度，計(jì)分0～42分，分為正?；蚧菊?0～1分)、輕度缺損(2～4分)、中度缺損(5～15分)、中神經(jīng)缺損(16～20分)、重度缺損(17～42分)，分值越高提示腦損傷程度越嚴(yán)重。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)對(duì)比兩組溶栓后12 h、24 h血清相關(guān)細(xì)胞因子水平變化。(2)對(duì)比兩組溶栓后12 h、24 h腦損傷程度。(3)分析ACI患者血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1、CTRP-3水平變化與腦損傷程度的相關(guān)性。(4)分析血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1、CTRP-3水平變化對(duì)ACI患者rt-PA靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組不同時(shí)間血清相關(guān)細(xì)胞因子水平變化比較

將89例ACI患者根據(jù)是否發(fā)生腦出血轉(zhuǎn)化分為轉(zhuǎn)化組(16例)、非轉(zhuǎn)化組(73例)，溶栓后12 h、24 h轉(zhuǎn)化組血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1水平較未轉(zhuǎn)化組高，血清CTRP-3水平較未轉(zhuǎn)化組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表1。

表1 兩組不同時(shí)間血清相關(guān)細(xì)胞因子水平變化比較(± s)

2.2 兩組不同時(shí)間NlHSS評(píng)分比較

轉(zhuǎn)化組溶栓后12 h、24 h NIHSS評(píng)分均較未轉(zhuǎn)化組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表2。

表2 兩組不同時(shí)間NlHSS評(píng)分比較(± s) 單位：分

2.3 ACl患者血清相關(guān)細(xì)胞因子水平變化與腦損傷程度的相關(guān)性分析

ACI患者血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1水平與NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，血清CTRP-3水平與NIHSS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，見表3。

表3 ACl患者血清相關(guān)細(xì)胞因子水平變化與腦損傷程度的相關(guān)性分析

2.4 血清相關(guān)細(xì)胞因子水平變化對(duì)ACl患者rt-PA靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值

溶栓后12 h血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1、CTRP-3水平評(píng)估ACI患者rt-PA靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的AUC、靈敏度、特異度均較高，見表4。

表4 血清相關(guān)細(xì)胞因子水平變化對(duì)ACl患者rt-PA靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

ACI病理機(jī)制為腦組織血液供應(yīng)障礙造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷、壞死，病情進(jìn)展過程中伴隨多種神經(jīng)炎癥反應(yīng)相關(guān)血清因子水平變化。rt-PA靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化病理生理機(jī)制復(fù)雜，可能與炎癥反應(yīng)、血管重構(gòu)、血腦屏障功能障礙有關(guān)。既往研究顯示，血清相關(guān)細(xì)胞因子水平變化與ACI發(fā)病聯(lián)系密切，但臨床尚缺乏關(guān)于其對(duì)溶栓后發(fā)生腦出血轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)的研究。因此，深入探究腦出血轉(zhuǎn)化相關(guān)因素，積極監(jiān)測(cè)、干預(yù)，對(duì)提高rt-PA靜脈溶栓效用、改善ACI患者預(yù)后具有現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)意義。本研究結(jié)果顯示，溶栓后12 h、24 h轉(zhuǎn)化組血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1水平及NIHSS評(píng)分較未轉(zhuǎn)化組高，血清CTRP-3水平較未轉(zhuǎn)化組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，提示血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1、CTRP-3水平變化對(duì)溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化有重要影響。

hs-CRP屬急性反應(yīng)蛋白，參與腦血管病變炎癥反應(yīng)，在ACI發(fā)生、進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用，可評(píng)估ACI病情嚴(yán)重程度，預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。邢燦等研究指出，血清CRP水平上升對(duì)預(yù)測(cè)卒中患者溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化具有預(yù)測(cè)價(jià)值，敏感性77%、特異性59%。本研究分析hs-CRP對(duì)ACI患者rt-PA靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，溶栓后12 h血清hs-CRP預(yù)測(cè)靈敏度75.00%、特異度78.08%，與其研究結(jié)果相似。此外，高擎等在hs-CRP對(duì)卒中患者腦出血轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)研究中持一致觀點(diǎn)，表示hs-CRP水平升高是卒中患者出現(xiàn)腦出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)因素，再次證實(shí)hs-CRP對(duì)腦出血轉(zhuǎn)化發(fā)生的影響。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，ACI患者血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1水平與腦損傷程度呈正相關(guān)，血清CTRP-3水平與腦損傷程度呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)；溶栓后12 h血清hs-CRP、D-二聚體、HMGB1、CTRP-3水平評(píng)估ACI患者rt-PA靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化的AUC、靈敏度、特異度均較高。經(jīng)分析，D-二聚體為血栓形成、機(jī)體繼發(fā)纖溶亢進(jìn)的重要指標(biāo)，還可反映機(jī)體高凝狀態(tài)。rt-PA靜脈溶栓后D-二聚體處于高水平狀態(tài)，表示ACI患者仍在發(fā)生血栓形成與溶解，影響血管再通、腦組織恢復(fù)，增加腦出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率；其水平變化可作為ACI患者病情評(píng)估、腦出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)指標(biāo)。HMGB1作為類細(xì)胞因子核蛋白及促炎因子，在腦血管動(dòng)脈硬化病情進(jìn)展過程中具有重要作用；其主要分泌于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，可被動(dòng)釋放于壞死神經(jīng)元，作用于糖基化中膜產(chǎn)物等相關(guān)受體，介導(dǎo)一系列生物效應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，HMGB1在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中扮演重要角色，可促使卒中病情進(jìn)展。相關(guān)研究顯示，ACI發(fā)生后，HMGB1大量表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周循環(huán)系統(tǒng)，引發(fā)早期腦組織損傷；同時(shí)促使神經(jīng)系統(tǒng)炎性損傷加重，增加腦出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。CTRP-3具有生理調(diào)節(jié)作用，可多途徑對(duì)血管外膜成纖維細(xì)胞增殖、分化發(fā)揮抑制作用；同時(shí)可改善炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)血糖、抗動(dòng)脈硬化，進(jìn)一步改善病理性血管重構(gòu)。ACI患者溶栓后CTRP-3水平下降可反映血腦屏障保護(hù)功能受損、水腫程度加重，腦出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)加大。

綜上所述，血清相關(guān)細(xì)胞因子水平變化對(duì)ACI患者rt-PA靜脈溶栓后腦出血轉(zhuǎn)化具有重要影響，溶栓后需加強(qiáng)對(duì)相關(guān)因子水平的檢測(cè)，評(píng)估ACI患者腦損傷程度，有利于減少腦出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率，對(duì)臨床診治起到重要參考作用。