付曼曼，黨大勝，趙慶春

0 引言

關(guān)節(jié)鏡技術(shù)目前已廣泛應用于膝關(guān)節(jié)前交叉韌帶(Anterior cruciate ligament，ACL)重建手術(shù)，雖然術(shù)后感染的發(fā)生率較低(0.27%～0.84%)，然而，一旦術(shù)后出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)感染，將會是代價高昂的災難性并發(fā)癥。目前，Ⅱ期翻修手術(shù)在骨關(guān)節(jié)術(shù)后感染的治療中具有重大意義[1]，而抗菌藥物骨水泥作為抗感染的輔助措施也已得到廣泛認可[2]。有報道，在美國最常見的假體周圍感染致病菌為金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌；歐洲占據(jù)假體周圍感染致病菌前2位的是凝固酶陰性的葡萄球菌和金黃色葡萄球菌[3]；而國內(nèi)一項單中心前瞻性研究報道顯示，常見的假體周圍感染致病菌以革蘭陽性菌最為常見，這其中又以表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌多見[4]，近年來，隨著抗菌藥物的廣泛使用，革蘭陰性菌導致骨關(guān)節(jié)感染的報道日益增多[5]，多重耐藥菌的感染也呈現(xiàn)增加趨勢，給治療藥物的選擇帶來困難，尤其是骨水泥中添加的抗菌藥物品種選擇及劑量的確定?，F(xiàn)對臨床藥師參與的1例膝關(guān)節(jié)術(shù)后耐藥菌感染患者抗感染治療過程中的藥學服務進行總結(jié)、分析，結(jié)合相關(guān)研究和進展，從靜脈使用抗菌藥物及骨水泥中添加抗菌藥物品種選擇、劑量調(diào)整等方面為臨床醫(yī)生及藥師提供更多的參考意見。

1 病例資料

1.1 病例 患者，男，30歲，身高175 cm，體重65 kg，BMI 21.22 kg/m2?；颊哂?020年3月不慎摔傷致左膝關(guān)節(jié)疼痛，4月12日(入外院第1日)診斷為“左膝前交叉韌帶損傷”，4月18日(入外院第6日)行“內(nèi)側(cè)半月板縫合、自體肌腱移植、前交叉韌帶重建術(shù)”。4月21日(入外院第9日)患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱伴左膝關(guān)節(jié)局部紅腫熱痛，關(guān)節(jié)穿刺液渾濁、黃褐色，于4月28日(入外院第16日)行清理及灌注引流術(shù)。5月2日(入外院第20日)術(shù)中留取關(guān)節(jié)液培養(yǎng)出陰溝腸桿菌，予頭孢哌酮他唑巴坦抗感染治療；由于治療效果不佳，5月10日(入外院第28日)更換為美羅培南，用藥4 d后患者出現(xiàn)全身嚴重皮疹，于5月15日(入外院第33日)更換為替加環(huán)素。治療期間引流液仍反復培養(yǎng)出陰溝腸桿菌；5月18日(入外院第36日)再次發(fā)熱，體溫達38.5 ℃。5月20日(入外院第38日)再次行感染灶清理，并取出內(nèi)固定物、重建韌帶。5月21日(入外院第39日)及其后關(guān)節(jié)液多次培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，5月27日(入外院第45日)患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，病情難以控制，為進一步治療于5月28日(入外院第46日)轉(zhuǎn)入我院。

入院查體：T 36.6 ℃，P 88次/min，R 16次/min，BP 139/79 mmHg。左側(cè)股四頭肌較對側(cè)明顯萎縮，左膝關(guān)節(jié)引流管裝置固定在位；左膝關(guān)節(jié)腫脹、局部皮溫高，髕骨黏連固定不易推動，左膝關(guān)節(jié)僵直，屈伸活動度：20°- 10°- 0°，左下肢肌力正常，左足背動脈搏動可。

輔助檢查：5月28日(入我院第1日)血常規(guī) WBC 9.5×109/L，N% 62.8%，RBC 3.53×109/L，PLT 443×109/L，Hgb 101 g/L；CRP 48.9 mg/L；PCT 0.04 ng/ml；ESR 31 mm/h。膝關(guān)節(jié)CT示：左膝ACL重建術(shù)后改變；左膝關(guān)節(jié)內(nèi)積氣。

入院診斷：左膝關(guān)節(jié)術(shù)后感染；股骨、脛骨骨髓炎；貧血；低蛋白血癥。

1.2 治療過程 患者入院后延續(xù)外院治療方案，予以替加環(huán)素 50 mg q12h抗感染治療，臨床藥師建議暫停替加環(huán)素，完善細菌培養(yǎng)，明確責任菌后再針對性治療，醫(yī)生接受。5月31日(入我院第4日)我院關(guān)節(jié)引流液標本再次培養(yǎng)出銅綠假單胞菌(對亞胺培南、美羅培南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、多黏菌素、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉敏感)，臨床藥師建議使用環(huán)丙沙星 400 mg q12h聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉 4.5 g q6h抗感染治療，醫(yī)生接受并執(zhí)行，用藥后患者癥狀未見明顯改善，考慮患者保守治療效果不佳，擬行二期翻新手術(shù)。醫(yī)生咨詢臨床藥師：二期翻新手術(shù)過程中骨水泥占位器可加入何種抗菌藥物？臨床藥師查閱文獻后建議：骨水泥每40 g加入多黏菌素B 0.18～0.36 g、萬古霉素3～4 g，醫(yī)生接受建議。6月4日(入我院第8日)行左膝關(guān)節(jié)鏡檢查、關(guān)節(jié)感染清創(chuàng)、關(guān)節(jié)松解、抗生素骨水泥占位器植入術(shù)，VSD持續(xù)負壓吸引。術(shù)后患者未再發(fā)熱，切口愈合良好，局部無紅腫及炎性滲出。延續(xù)環(huán)丙沙星聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉抗感染治療4周，患者要求轉(zhuǎn)回當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

2 討論

2.1 患者抗感染治療效果不佳及抗菌藥物骨水泥對其治療的必要性分析 雖然抗菌藥物在骨關(guān)節(jié)術(shù)后感染治療中起著重要的作用，但單純的靜脈抗菌藥物治療效果較差。一方面，因骨關(guān)節(jié)部位血液供應的缺乏，給藥物對骨組織的滲透帶來困難，導致常規(guī)劑量的抗菌藥物難以在感染部位達到有效治療濃度。另一方面，單純抗菌藥物治療目前無統(tǒng)一標準，包括用藥方案及用藥時間[6]。臨床經(jīng)驗一般是根據(jù)細菌培養(yǎng)藥敏試驗結(jié)果選擇敏感抗菌藥物，通常認可的治療方案是：4～6周的靜脈用藥，隨后改用口服抗菌藥物，共8周[7]，如此長療程大劑量全身使用抗菌藥物必然會提高不良反應發(fā)生率，患者往往難以耐受。骨關(guān)節(jié)周圍感染與生物膜的形成密切相關(guān)，在生物膜形成后，單純抗菌藥物治療很難奏效[8]。以上為該患者靜脈用藥效果不佳的主要原因，其次，替加環(huán)素雖然抗菌譜廣，且對該患者前期感染的致病菌敏感，但骨關(guān)節(jié)濃度有限，研究顯示，替加環(huán)素在骨組織濃度僅能達到血中濃度的30%左右[9]，不宜用于骨關(guān)節(jié)感染的治療。此外，替加環(huán)素對銅綠假單胞菌天然耐藥，而該患者最后檢測出該致病菌，可能是長時間使用替加環(huán)素的結(jié)果。

該患者5月2日至6月4日于外院及我院靜脈使用抗菌藥物治療效果不佳，于是行二期翻新手術(shù)，同時給予抗菌藥物骨水泥占位器植入。其主要目的：一是在膝關(guān)節(jié)感染部位緩慢釋放抗菌藥物，控制感染；二是減少膝關(guān)節(jié)周圍軟組織攣縮，維持軟組織張力，保持其生理功能[10]。抗菌藥物骨水泥占位器在治療骨關(guān)節(jié)感染中起著至關(guān)重要的作用，使得總體感染的控制率達到95%以上[2]。

2.2 骨水泥添加抗菌藥物需滿足條件的藥學分析 骨水泥中使用的抗菌藥物需滿足以下條件：①市售商品為粉針劑型，以便與骨水泥混合；②抗菌譜廣，較低劑量時即具有抗菌活性；③較好的溶出性能，為水溶性藥物，可從骨水泥骨架中釋放，并在較長時間內(nèi)保持有效濃度；④不影響骨水泥的機械性能；⑤熱穩(wěn)定性；⑥發(fā)生過敏的風險較低；⑦較低的血漿蛋白結(jié)合率[11]。目前，符合以上要求且在市售骨水泥中含有的抗菌藥物僅有慶大霉素、妥布霉素和萬古霉素。

Gálvez-López等[12]研究了11種抗菌藥物丙烯酸骨水泥體外洗脫動力學及抗菌活性，提示莫西沙星、達托霉素、厄他培南、美羅培南、頭孢噻肟等不被臨床常規(guī)加入到骨水泥的抗菌藥物能夠被洗脫并保持良好的抗菌活性，抗菌藥物在骨水泥中負載量為10%(4 g/40 g)時，既可以保證療效也可以保持骨水泥占位器的機械強度。此外，Gasparini[13]等同樣研究了多種抗菌藥物丙烯酸骨水泥體外洗脫動力學及抗菌活性，提示慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、鏈霉素、凍干萬古霉素、結(jié)晶萬古霉素、替考拉寧、克林霉素[14]等在骨水泥中藥物濃度達到10%(4 g/40 g)時安全有效；多黏菌素在骨水泥中濃度達2.4%(0.96 g/40 g)安全有效。其中，妥布霉素是氨基糖苷類藥物中洗脫度最好的，結(jié)晶萬古霉素是糖肽類藥物中洗脫度最好的。

除臨床上使用已經(jīng)成熟的慶大霉素、妥布霉素和萬古霉素外，其余文獻資料中測試的大多數(shù)抗菌藥物雖然缺乏體內(nèi)藥效和毒理學數(shù)據(jù)，但研究結(jié)果仍可為一些特殊細菌感染的患者提供寶貴的依據(jù)。

2.3 多重耐藥菌關(guān)節(jié)假體感染患者骨水泥占位器添加抗菌藥物的品種、劑量選擇 本例患者穿刺液培養(yǎng)出的銅綠假單胞菌僅對亞胺培南、美羅培南、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、替加環(huán)素、多黏菌素、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉敏感。有報道，對于多重耐藥銅綠假單胞菌感染或重癥患者，需要以敏感的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物為基礎的聯(lián)合治療，且通常需要避免患者近期使用過抗菌藥物，聯(lián)合方案可選擇氨基糖苷類或喹諾酮類[15]。其中，碳青霉烯類抗菌藥物本身穩(wěn)定性較差，盡管有報道美羅培南可以到達洗脫濃度及抗菌活性要求[13]，但也僅限于體外實驗，無典型個案報道，且患者既往使用美羅培南后出現(xiàn)嚴重皮疹，抗菌藥物骨水泥藥物不斷緩慢釋放，安全性難以預測，不建議再次使用。替加環(huán)素雖然體外實驗中可以達到理想的洗脫濃度，但是會導致骨水泥的機械性能降低[16]，且對本例患者致病菌并不敏感，多黏菌素因其在骨水泥中具有良好的溶出性能，且不影響骨水泥的機械性能[17]，早在1976年研究者就開始分析其在骨水泥中的使用情況，由于擔心其不良反應，曾中斷使用過一段時間，但隨著耐藥菌的不斷出現(xiàn)，多黏菌素又重新受到大家的關(guān)注。已有個案報道支持負載多黏菌素的骨水泥用于多重耐藥菌的治療[18-19]，其中包含多重耐藥的銅綠假單胞菌，治療效果良好。

Gasparini等[13]的研究顯示，骨水泥中藥物濃度為2.4%(12 MIU/40 g骨水泥)時，其釋放可維持1周，達到理想的治療效果。Ferry等[20]的研究顯示，骨水泥中藥物濃度為1.2%(6 MIU/40 g骨水泥)可以達到理想的治療效果?？紤]到預防“二期翻新手術(shù)”過程中球菌感染的可能性，臨床藥師建議在骨水泥(每40 g)中添加6～12 MIU多黏菌素(0.18～0.36 g多黏菌素B)及3～4 g萬古霉素。醫(yī)生采納藥師建議，結(jié)合患者的經(jīng)濟條件，最終給予0.3 mg多黏菌素B及7 g萬古霉素加入到80 g骨水泥中制成占位器，靜脈繼續(xù)使用環(huán)丙沙星聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，術(shù)后感染控制良好。

3 體會

骨關(guān)節(jié)感染是手術(shù)失敗的常見原因，抗菌藥物骨水泥的使用大大提高了該并發(fā)癥的治愈率。然而，由于抗菌藥物的廣泛使用，耐藥菌的不斷出現(xiàn)，以往的常規(guī)藥物已經(jīng)無法滿足臨床治療需要，這就需要臨床藥師分析最新研究成果，結(jié)合基礎理論知識，根據(jù)患者病情及藥敏結(jié)果，協(xié)助醫(yī)生選擇合適的藥物及給藥劑量，制定最優(yōu)給藥方案，在治療團隊中發(fā)揮重要作用。